ACTILYSE

Alteplase.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

ACTILYSE, se présente sous forme d'une poudre et d'un solvant pour solution injectable : Poudre en flacon contenant 10 mg, 20 mg ou 50 mg d'altéplase et 10 ml, 20 ml ou 50 ml de solvant en flacon.

COMPOSITION
La substance active est : l'altéplase
Un flacon de poudre contient 10 mg, 20 mg ou 50 mg d'aitéplase.
L'altéplase est produite par la technique de l'ADN recombinant à partir d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

INDICATIONS

• Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde :
- Schéma thérapeutique dit "accéléré" (90 minutes) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.
- Schéma thérapeutique dit "des 3 heures" : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente.
L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde.

• Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité des paramètres hémodvnamiques.
Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie pulmonaire, scanner pulmonaire).

• Traitement fibrinolytique de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë.
Le traitement doit être instauré dans les 3 heures suivant l'apparition des symptômes d'accident vasculaire cérébral et après avoir exclu le diagnostic d'hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d'imagerie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, l'altéplase (10, 20 ou 50 mg) est dissoute dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mg d'altépiase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml :
Actilyse_10 mg 20 mg 50 mg
Concentration finale Volume d'eau pour préparations injectables à ajouter à la poudre sèche (ml)
(a) 1 mg d'altéplase/ml 10 20_50
(b) 2 mg d'altéplase/ml 5 10_25
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse.
Elle peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mi (0,9 %) jusqu'à la concentration minimale de 0,2 mg/ml.
Il n'est pas recommandé de diluer la solution reconstituée au moyen d'eau pour préparations injectables ou d'un soluté sucré (dextrose par exemple).
Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde:
Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes

CONTRE-INDICATIONS

ACTILYSE de doit pas être mélangé à d'autres médicaments (dont l'héparine) dans le même flacon de perfusion ou dans le même cathéter. L'expérience est limitée chez l'enfant et l'adolescent.
ACTILYSE est contre-indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire aigu chez l'enfant et l'adolescent.
Comme tous les agents thrombolytiques, l'altéplase est contre-indiquée dans tous les cas de risque hémorragique élevé :
• allergie à l'altéplase ou à tout autre composant de ce médicament,
• trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois,
• diathèse hémorragique connue (risque de saignements),
• traitement concomitant par des anticoagulants oraux,
• saignement sévère ou dangereux, manifeste ou récent,
• antécédents connus ou suspicion d'hémorragie intracrânienne,
• suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d'hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme,
• antécédents de lésion sévère du système nerveux central (tumeur, anévrisme, intervention chirurgicale intracerebral ou intra-rachidienne),
• massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple, ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire),
• hypertension artérielle sévère non contrôlée,
• endocardite bactérienne (inflammation de la membrane interne du coeur), péricardite (inflammation de l'enveloppe du coeur),
• pancréatite aiguë (affection sévère du pancréas),
• ulcères digestifs documentés au cours des 3 derniers mois, varices oesophagiennes, anévrisme artériel (dilatation d'une artère), malformations artérielles ou veineuses,
• néoplasie majorant le risque de saignement,
• maladie sévère du foie, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive,
• intervention chirurgicale majeure ou traumatisme significatif au cours des 3 derniers mois.
Autres contre-indications à l'utilisation d'ACTILYSE à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde et de l'embolie pulmonaire à la phase aiguë:
* tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral, hémorragique ou d'origine inconnue,
* tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire au cours des six mois précédents, sauf si l'accident vasculaire cérébral ischémique est survenu dans les trois heures précédentes.
Autres contre-indications à l'utilisation d'ACTILYSE à la phase aiguë d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë:
* symptômes d'accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 3 heures avant l'initiation du traitement ou dont l'heure d'apparition est inconnue,
* déficit neurologique mineur ou symptômes s'améliorant rapidement avant l'initiation du traitement,
* accident vasculaire cérébral jugé sévère ciiniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie,
* crise convulsive au début de l'accident vasculaire cérébral,
* signes d'hémorragie intracrânienne au scanner,
* symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l'absence d'anomalie au scanner,
* administration d'héparine au cours des 48 heures précédentes avec un temps de thromboplastine dépassant la limite supérieure de la normale,
• patient diabétique présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral,
• antécédent d'accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois,
• plaquettes inférieures à 100 Û00/mma,
• pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement d'attaque (par voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils,
• glycémie inférieure à 50 ou supérieure à 400 mg/dl.
Utilisation chez l'enfant, l'adolescent et le patient âgé :
ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion n'est pas indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de moins de 18 ans ou de plus de 80 ans.
Prendre des précautions particulières avec ACTILYSE:
Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. ACTILYSE ne doit être utilisé que par des spécialistes, familiarisés avec les agents thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d'administrer ACTILYSE au sein de structures disposant en permanence d'équipement et de traitement de réanimation.

Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le patient âgé. Par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le
rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.
A l'heure actuelle, l'expérience de l'utilisation d'ACTILYSE chez l'enfant et l'adolescent est limitée.
Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation d'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques
éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :
• traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation, 
• pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et non indiquée précédemment.
On évitera l'utilisation de cathéters rigides.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE

- un risque hémorragique important
- petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux, les patients ayant reçu au préalable un traitement par
['aspirine peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en place tardivement. En raison du risque accru d'hémorragie intracrânienne, la dose d'altéplase administrée ne doit pas excéder 0,9 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 90 mg).
Le traitement ne doit pas être initié plus de trois heures après l'apparition des symptômes, en raison d'un rapport bénéfice/risque défavorable dû principalement à :
• une diminution des effets bénéfiques du traitement avec le temps,
• une augmentation du taux de mortalité en particulier chez les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'aspirine,
• une augmentation du risque de survenue d'hémorragies symptomatiques.
Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l'administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle
systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure ou égale à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.
Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste positif. Chez les patients présentant une forme très légère d'accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu. Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important d'hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE. Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d'évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.
Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, les chances d'évolution favorable diminuent avec l'âge, la sévérité de l'atteinte et l'élévation de la glycémie à l'admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d'hémorragie
intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients âgés de plus de 80 ans, les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl ne doivent pas être traités par ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion.
La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un oedème cérébral dans la zone infarcie. En raison d'un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l'altéplase.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
On ne dispose que d'une expérience limitée sur l'effet d'une seconde administration d'ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion. Ce produit n'est pas considéré comme susceptible d'entraîner des réactions allergiques. Néanmoins, en cas d'apparition d'une telle réaction, il faut interrompre la perfusion et instaurer le traitement approprié.
Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg.
L'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.
Précautions d'emploi complémentaires en cas d'accident vasculaire cérébral îschémïque à la phase aiguë :
Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSE dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, présentent une augmentation marquée du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.
Précautions d'emploi complémentaires en cas d'infarctus du myocarde et d'embolie pulmonaire à la phase aiguë :
Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.

INTERACTIONS

Avec des anticoagulants oraux ou injectables, ou des antiagrégants plaquettaires (aspirine, ticlopidine, antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa)

GROSSESSE et ALLAITEMENT

L'expérience de l'administration d'altéplase pendant la grossesse ou en période d'allaitement est très limitée. Avant de traiter un accident thrombotique mettant en jeu le pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les troubles hémorragiques associés à une chute de l'hématocrite (pourcentage de globules rouges dans le sang) et de l'hémoglobine, constituent les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés.
Ils peuvent schématïquement se définir en deux catégories :
• saignements superficiels, en général consécutifs à des ponctions ou des lésions de vaisseaux,
• hémorragies internes : digestives, urogénitales, rétropéritonéales (dans la partie arrière du péritoine) ou affectant le système nerveux central, ou hémorragies des organes parenchymateux.
Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens) ou d'autres épisodes de saignements graves.
Les effets indésirables les plus rapportés au cours d'un essai clinique portant sur 8299 patients traités par ACTILYSE, pour un infarctus du myocarde sont les suivants, par ordre de fréquence décroissante :
A l'exception des hémorragies intracrâniennes (fréquentes) pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral à la phase aiguë (et peu fréquentes pour les autres indications) et des troubles du rythme cardiaque (très fréquents) pouvant être graves pour le traitement de l'infarctus du myocarde, il n'y a pas lieu de différencier ces effets indésirables selon les trois indications d'ACTILYSE:
Effets indésirables très fréquents :
• saignements (vasculaires) superficiels en général consécutifs à des ponctions ou à des lésions de vaisseaux
• diminution de la pression artérielle.
Effets indésirables fréquents :
• ecchymoses, saignements du nez (epistaxis),
• saignements gastro-intestinaux, urinaires, génitaux, des voies respiratoires,
• nécessité d'une transfusion sanguine,
• fièvre, nausées ou vomissements (pouvant également être liés à un infarctus du myocarde).
Effets indésirables peu fréquents :
• des réactions anaphylactoids, généralement légères, mais pouvant toutefois menacer le pronostic vital dans certains cas isolés, ont été signalées. Elles peuvent se manifester par une éruption cutanée, un urticaire, un bronchospasme, un oedème de Quincke, une hypotension, un choc, ou tout autre symptôme associé à une réaction allergique. En cas de survenue d'une telle réaction, un traitement antiallergique conventionnel doil élrc instauré. Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux d'anticorps dirigés contre ACTILYSE, mais la pertinence clinique de ces taux d'anlicorps n'a pu être établie.
• embolisation thrombotique pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés.
• saignements rétropéritonéaux (derrière le péritoine) ou des gencives.
Effets indésirables rares :
• saignements de certains organes (parenchymateux), embolisation par des cristaux de cholestérol pouvant avoir des conséquences sur les organes affectés.
Effets indésirables très rares :
• saignement oculaire.
Autres informations :
Lors d'études réalisées sans calhélérisme aigu du coeur gauche, il n'a été que rarement nécessaire de faire appel à des transfusions sanguines.
Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas d'apparition d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d'une hémorragie cérébrale. Il n'est cependant pas nécessaire, en règle générale, d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption du traitement thrombolytique et anticoagulant, par l'administration de solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l'hémorragie. Chez les patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, il peut être indiqué d'effectuer une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration.
Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/1. Les antifibrinoiytiques constituent 'a dernière alternative thérapeutique. La reperfusion induite par l'altéplase, lors du traitement d'un infarctus du myocarde, s'accompagne souvent de troubles du rythme cardiaque qui peuvent menacer le pronostic vital et nécessiter l'administration d'anti-arythmiques classiques. Les patients atteints d'un infarctus du myocarde ou d'une embolie pulmonaire peuvent présenter d'autres événements liés à leur maladie tels qu'une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique récurrente, un angor, un arrêt cardiaque, un choc cardiogénique, une récidive d'infarctus, une atteinte valvulaire (par exemple rupture des valves aortiques) et une embolie pulmonaire. Ces événements, pouvant menacer le pronostic vital, voire être fatals, ont également été rapportés après l'administration de traitements thrombolytiques.
Comme avec les autres agents thrombolytiques, des cas isolés de manifestations d'origine centrale (par exemple des convulsions) ont été rapportés, souvent en association avec d'autres manifestations cérébrovasculaires ischémîques ou hémorragiques.