ACTONEL 35

Acide risédronique.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimé pellicule à 35 mg.
Boîtes de 4, sous plaquettes thermoformées

COMPOSITION
Acide risédronique (DCI) sel monosodique: 35 mg pour un comprimé (soit en acide risédronique : 32,5 mg/cp).
Excipients : Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage : DRI-KLEAR (hypromellose, macrogol 400, macrogol 8000, hydroxypropylcellulose et silice colloï¬dale hydratée), CHROMA-TONE BLANC DDB-7536W (dioxyde de titane (E171), hypro¬mellose), oxyde de ter jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Bisphosphonates.

INDICATIONS

• Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales.

• Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée pour réduire le risque de fractures de hanche (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 35 mg, une fois par semaine, par voie orale.
(cf MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, si l'apport alimentaire est insuffisant.

Sujet âgé :
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité, la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (> 60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chez les patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.
Insuffisant rénal :
Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronate monosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ; cf Contre-indications, Pharmacocinétique.
Enfant :
La sécurité et l'efficacité d'Actonel 35 mg n'ont pas été démontrées chez l'enfant et l'adolescent.

MODE D'ADMINISTRATION

Le comprimé doit être pris le même jour de la semaine, chaque semaine.
L'alimentation interfère avec l'absorption du risédronate monosodique. Afin d'obtenir une absorption optimale, les patients doivent prendre Actonel 35 mg avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption des premiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l'eau plate) de la journée.
Les patients doivent être informés que s'ils oublient une prise d'Actonel 35 mg, ils doivent la prendre le jour où ils s'en aperçoivent. Ensuite, ils doivent revenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basant sur le jour choisi Initialement. Ils ne doivent pas prendre deux comprimés le même jour.
Le comprimé d'Actonel 35 mg doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisser tondre dans la bouche.
Le comprimé d'Actonel 35 mg doit être avalé en position assise ou debout, avec un grand verre d'eau plate (≥ 120 ml) faiblement minéralisée en calcium et en magnésium, pour faciliter le transit jusqu'à l'estomac.
Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suivent la prise du comprimé

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité connue au risédronate monosodique ou à l'un des excipients.

• Hypocalcémie.

• Grossesse et allaitement.

• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicaments contenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer et aluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pas être pris en même temps qu'Actonel 35 mg (cf Interactions).
• Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandations posologiques est nécessaire (cf Posologie/Mode d'administration).
• L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose est liée à la présence d'une densité minérale osseuse (DMO) basse et/ou d'une fracture prévalente. Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls ne sont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporose par un bisphosphonate. Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronate), chez les patients très âgés (> 80 ans), sont imitées (cf Pharmacodynamie).
• Certains bisphosphonates ont été associés à une oesophagite et à des ulcérations oesophagiennes. Les patients doivent donc suivre scrupuleusement les instructions posologiques (cf Posologie/Mode d'administration). Le risédronate monosodique doit être utilisé avec une attention particulière chez les patients qui ont des antécédents de troubles oesophagiens pouvant retarder le transit eu la vidange oesophagienne (exemple : sténose ou achalasie) eu qui sont dans l'incapacité de se tenir en position verticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé, en raison d'une expérience clinique limitée chez ces patients. Le prescripteur doit insister particulièrement sur l'importance des instructions posologiques chez ces patients.
• Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avalent également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os. Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).
Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
• Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement par Actonel 35 mg. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (par exemple dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent être traités dès l'Initiation du traitement par Actonel 35 mg.
• Ce médicament contient du lactose. Les patients ayant une intolérance héréditaire au galactose, une déficience en Lapp lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

INTERACTIONS

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependant, aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvée pendant les essais cliniques.
Respectivement 33 % et 45 % des patientes, ayant participé aux études de phase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prise quotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS.
Dans les études de phase III du risédronate monosodique en prise hebdomadaire chez les femmes ménopausées, respectivement 57 % et 40 % des patientes ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS. Parmi les utilisatrices régulières d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥ 3 jours par semaine), l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux hauts a été identique chez les patientes traitées par le risédronate monosodique et les sujets contrôle.

- Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé en association à un traitement estrogénique substitutif (pour les femmes seulement).

- La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (par exemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avec l'absorption d'Actonel 35 mg (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

- Le risédronate monosodique n'est pas métabolisé, n'entraîne pas d'induction enzymatique au niveau du cytochrome P450 et a un faible taux de fixation aux protéines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse : Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronate monosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez les femmes n'est pas connu.
Allaitement : Actonel 35 mg ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phase III sur plus de 15 000 patients.
Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessité l'interruption du traitement.
Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phase III chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 mois sous risédronate monosodique 5 mg/j (n = 5020) ou placebo (n = 5048) et considérés comme possiblement ou probablement liés au risédronate monosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante (incidence des événements indésirables versus placebo notée entre parenthèses) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).
• Troubles du système nerveux central :
- Fréquent : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

• Troubles oculaires :
- Peu fréquent : iritis ^(*).

• Troubles gastro-intestinaux :
- Fréquent : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %), nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées (3,0 % vs 2,7 %).
- Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), oesophagite (0,9 % vs 0,9 %), dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère oesophagien (0,2 % vs 0,2 %).
- Rare : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'oesophage (< 0,1 % vs 0,0 %).

• Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs :
- Fréquent : douleurs musculosquelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

• Explorations (hépatobiliaires) :
- Rare : anomalie des tests hépatiques ^(*).
Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée d'un an comparant le risédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et le risédronate monosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de tolérance et de sécurité d'emploi ont été similaires. Les effets indésirables suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par les investigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans le groupe risédronate 35 mg par rapport au groupe risédronate monosodique 5 mg) : troubles gastro-intestinaux (1,6 % vs 1,0 %) et douleurs (1,2 % vs 0,8 %).
Dans une étude clinique d'une durée de 2 ans, chez des hommes ostéoporotiques, la tolérance et la sécurité d'emploi globales ont été similaires entre les groupes traitement et placebo. Les effets indésirables correspondent à ceux précédemment décrits chez les femmes ménopausées.

• Examens biologiques :
- Une diminution précoce, transitoire, modérée et asymptomatique des taux plasmatiques de calcium et phosphate a été observée chez certains patients.
De plus, les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation post-marketing :

• Troubles oculaires :
- Fréquence inconnue : iritis, uvéite.

• Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs :
- Fréquence inconnue : ostéonécrose de la mâchoire.

• Atteinte de la peau et des tissus sous-cutanés :
- Très rare (< 1/10 000) : hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-oedème, rash généralisé et réactions cutanées bulleuses, parfois sévères.
^(*) Incidence non significative dans les études de phase III sur l'ostéoporose ; fréquence basée sur les effets indésirables, les examens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniques précoces.

SURDOSAGE

Aucune information spécifique sur le traite¬ment d'un surdosage au risédronate monosodique n'est actuellement disponible. A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peut être observée. Chez certains patients, des signes et symptômes d'hypocalcémie peuvent également être observés.
Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, du lait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminium doivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastrique peut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique non absorbé.

PHARMACODYNAMIE

Le risédronate monosodique est un pyridinyl-bisphosphonate qui se fixe sur l'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite par l'ostéoclaste.
Le remodelage osseux est réduit, alors que l'activité ostéoblastique et la minéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé une puissante activité antiostéoclastique, antirésorptive, augmentant la masse osseuse et la force biomécanique de façon dose-dépendante. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée par mesure des marqueurs osseux lors d'études pharmacodynamiques et cliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois de traitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été similaires avec Actonel 35 mg et Actonel 5 mg/jour à 12 mois.
Dans une étude chez des hommes ostéoporotiques, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées au plus tôt après 3 mois de traitement, et se sont maintenues jusqu'au 24e mois.
Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique :
Les facteurs de risque fréquemment associés au développement de l'ostéoporose post-ménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse, densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, tabagisme, antécédent familial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique de l'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs de risque.
Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveau lombaire, l'équivalence d'Actonel 35 mg (n = 485) et d'Actonel 5 mg/jour (n = 480) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 1 an chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.
Le développement clinique du risédronate monosodique administré quotidiennement a étudié l'effet du risédronate sur le risque de fractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmes récemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sans fracture.
Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous les groupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D (lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).
Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrale et de hanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premier événement ».
Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3661) ont inclus des femmes ménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales à l'inclusion.
Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit 2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique : 11,3 % et 18,1 %, sous placebo : 16,3 % et 29 %, respectivement).
L'efficacité du traitement a été observée dès la première année. Des effets bénéfiques significatifs ont aussi été démontrés chez les femmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronate monosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de taille annuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.
Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmes ménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale à l'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score < - 3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit T-score < - 2,5 DS (NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de 80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moins un facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMO basse au col fémoral.
L'efficacité du risédronate monosodique par rapport au placebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des 2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sont combinées.
Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuelles de l'ostéoporose :

- Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral ≤ - 2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale à l'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit le risque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidence des fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mg combinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

- Les données suggèrent que cette protection est moindre chez les personnes très âgées (>= 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, à l'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche.
Dans ces essais, les données issues des critères secondaires ont indiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chez les patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracture vertébrale.

- Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronate monosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré une réversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur le remodelage osseux.

- Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmes ménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mg pendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelage osseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était de structure lamellaire et de minéralisation osseuse normales. Ces données, associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez les femmes ostéoporotiques, semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétère sur la qualité osseuse.

- Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effets indésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujets sous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis en évidence d'ulcère gastrique, duodénal ou oesophagien lié au traitement dans aucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans le groupe de patientes sous risédronate monosodique.

Traitement de l'ostéoporose masculine :
Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a démontré son efficacité chez des hommes présentant une ostéoporose (entre 36 et 84 ans) au cours d'une étude clinique en double aveugle, versus placebo, regroupant 284 patients sur 2 ans (risédronate monosodique 35 mg, n = 191).
Tous les patients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.
L'augmentation de la DMO a été observée dès le 6e mois après l'initiation du traitement par risédronate monosodique. Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a permis une augmentation moyenne de la DMO au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur, du trochanter et de la hanche, en comparaison au placebo après 2 ans de traitement. L'efficacité antifracturaire n'a pas été démontrée dans cette étude.
L'effet sur l'os (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs du remodelage osseux) du risédronate monosodique est identique chez les hommes et les femmes.

PHARMACOCINETIQUE

• Absorption :
L'absorption après une prise orale est relativement rapide (Tmax -1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de 2,5 à 30 mg ; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à 50 mg, une fols par semaine). La biodisponibilité moyenne du comprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.
• Distribution :
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chez l'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 24 %.
• Métabolisme :
Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a été retrouvé.
• Élimination :
Environ 50 % d'une dose ingérée est éliminée dans les urines en 24 heures ; 85 % d'une dose intra¬veineuse sont retrouvés dans les urines en 28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairance totale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant proba¬blement due à une adsorption osseuse, La clairance rénale ne dépend pas de la concen¬tration ; une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a été retrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dans les selles. Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montre une élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Populations particulières :
- Sujets âgés : un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

- Utilisateurs d'acide acétylsalicylique/AINS : parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥ 3 jours par semaine), l'incidence des effets indésirables de type gastro- intestinal supérieur est Identique chez les patients traités par Actonel et les sujets contrôle.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montré des effets hépatotoxiques, dose-dépendants sous risédronate monosodique, en particulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à des doses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Une irritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chez les rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec les autres bisphosphonates.
Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également été observés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification clinique de ces observations n'est pas établie.
Dans les études de toxicité sur la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, des modifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/ou du crâne du foetus de rats traités ; une hypocalcémie et une mortalité chez certaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également été observées.
Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que les données ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicité maternelle a empêché de tester des doses supérieures. Les résultats des études de génotoxicité et de carcinogenèse ne font pas craindre de risque particulier pour l'homme.