AMAREL

    Sanofi aventis
    AMAREL Glimépiride.

    IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

    FORMES ET PRÉSENTATIONS

    AMAREL 1 mg comprimé (rose pâle),
    AMAREL 2 mg comprimé (vert),
    AMAREL 3 mg comprimé (jaune pâle),
    AMAREL 4 mg comprimé (bleu pâle) :
    Boîtes de 30 sous plaquettes thermoformées.

    COMPOSITION
    AMAREL 1 mg : Glimépiride : 1 mg par comprimé.
    Excipient : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique, povidone 25000, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge.

    - AMAREL 2 mg : Glimépiride : 2 mg par comprimé.
    Excipient : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique, povidone 25000, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune, laque alumnique d'indigotine.

    - AMAREL 3 mg : Glimépiride : 3 mg par comprimé.
    Excipient: lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique, povidone 25000, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune.

    - AMAREL 4 mg : Glimépiride: 4 mg par comprimé.
    Excipient : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique, povidone 25000, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, laque aluminique d'indigotine.

    CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
    ANTIDIABETIQUE ORAL

    INDICATIONS

    Ce médicament est indiqué dans le diabète sucré non-insulino-dépendant (de type II) chez l'adulte, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

    h2>POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

    POSOLOGIE

    La base d'un traitement efficace du diabète est un bon régime alimentaire, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins et urinaires réguliers. Des conséquences néfastes, causées par le non respect du régime ne peuvent être compensées par la prise de comprimés ou d'insuline. La posologie est basée sur le résultat du bilan métabolique (glycémie et glycosurie).

    La dose initiale est de 1 mg de glimépiride par jour.

    Lorsque le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut être adoptée comme traitement d'entretien.

    En cas d'équilibre non satisfaisant, le dosage doit être augmenté en fonction de la situation métabolique à 2,3 ou 4 mg de glimépiride par jour, par paliers successifs, avec un intervalle d'environ 1 à 2 semaines entre chaque palier.

    Un dosage supérieur à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleurs résultats que dans des cas exceptionnels.

    La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.

    L'oubli d'une dose ne doit jamais être corrigé par la prise ultérieure d'une plus forte dose. Si le patient présente une réaction hypoglycémique avec un comprimé d'AMAREL 1 mg, ceci suggère que l'équilibre par le régime seul peut être envisagé chez ce patient. L'amélioration du contrôle du diabète étant associé à une plus grande sensibilité à l'insuline, les besoins en AMAREL peuvent diminuer au cours du traitement.
    Pour diminuer le risque d'hypoglycémie, il faut alors envisager une diminution de la posologie ou une interruption du traitement par AMAREL.

    Une modification de la posologie doit être également envisagée dans les cas suivants :
    - variation du poids du patient,
    - modification du style de vie du patient.
    - apparition d'autres facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie.

    - Relais d'un autre antidiabétique oral par AMAREL
    Le relais d'un autre antidiabétique oral par AMAREL peut généralement être envisagé. Pour le passage à AMAREL, le dosage et la demi-vie de l'antidiabétique précédent doivent être pris en compte. Dans certains cas, particulièrement avec les antidiabétiques à demi vie longue (ex : chlorpropamide), il peut s'avérer nécessaire de pratiquer une fenêtre thérapeutique de quelques jours afin d'éviter l'addition des effets des deux produits, qui risquerait d'entraîner une hypoglycémie. Lorsqu'AMAREL doit prendre le relais d'un autre antidiabétique oral, ¡I est recommandé de suivre la même procédure que pour l'instauration du traitement par AMAREL, c'est-à-dire de commencer par une posologie de 1 mg/jour, et d'augmenter la posologie par paliers successifs en fonction des résultats métaboliques.

    - Relais de l'insuline par AMAREL
    Dans les cas exceptionnels de patients diabétiques de type Il équilibrés précédemment par l'insuline, un relais par AMAREL peut être indiqué. Ce relais doit être généralement réalisé en milieu hospitalier.

    MODE D'ADMINISTRATION

    En règle générale, une prise unique quotidienne d'AMAREL suffit.
    Il est recommandé de prendre le médicament immédiatement avant ou pendant un petit déjeuner substantiel ou, si le patient ne prend pas de petit déjeuner, immédiatement avant ou pendant le premier repas principal.
    Les comprimés sont à avaler entiers avec un peu de liquide.

    CONTRE-INDICATIONS

    AMAREL ne doit pas être pris dans les cas suivants :

    - diabète insulino-dépendant,

    - coma diabétique,

    - acidocétose,

    - insuffisance rénale ou hépatique sévère: dans ces situations, il est recommandé de recourir à l'insuline,

    - hypersensibilité connue au glimépiride ou à l'un des constituants, aux autres sulfonylurées, aux sulfamides,

    - grossesse et allaitement.

    MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

    - AMAREL doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.

    - En cas de repas pris à intervalles irréguliers, ou plus particulièrement de saut de repas, le traitement par AMAREL peut entraîner une hypoglycémie.

    - Les symptômes possibles d'une hypoglycémie sont par exemple : céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité, diminution de la concentration, de la vigilance et des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et de la parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sensation d'impuissance, perte de maîtrise de soi, délire, convulsions, somnolence et perte de connaissance allant jusqu'au coma, respiration superficielle et bradycardie. De plus, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être présents, comme: hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmie cardiaque. Le tableau clinique d'un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler à un accident vasculaire cérébral. Les symptômes disparaissent presque toujours grâce à l'absorption d'hydrates de carbone (sucre).

    - Les édulcorants artificiels n'ont aucun effet. L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que en dépit de contre-mesures initialement efficaces, l'hypoglycémie peut récidiver.

    - En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, contrôlée temporairement par les quantités usuelles de sucre, un traitement médical immédiat et parfois une hospitalisation s'imposent.

    Facteurs favorisant l'hypoglycémie :
    - refus ou (plus particulièrement chez les patients âgés) incapacité du patient à coopérer,
    - malnutrition, horaire irrégulier des repas, saut de repas, ou périodes de jeûne,
    - modification du régime,
    - déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrates de carbone,
    - consommation d'alcool, particulièrement combinée à l'absence de repas
    - insuffisance rénale,
    - insuffisance hépatique sévère,
    - surdosage en AMAREL,
    - certains désordres non compensés du système endocrinien affectant le métabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémie (comme par exemple dans certains désordres des fonctions thyroïdiennes et dans les insuffisances hypophysaire ou surrénalienne),
    - administration concomitante de certains autres médicaments (cf. Interactions).

    Le traitement par AMAREL nécessite des dosages réguliers du glucose sanguin et urinaire. De plus, la détermina¬tion du taux d'hémoglobine A1 est recommandée, et si possible de la fructosamine. Un contrôle régulier de la numération sanguine (particulièrement leucocytes et plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant le traitement par AMAREL.

    Dans des situations de stress (par exemple accident, opérations graves, infections avec fièvre, etc..) un passage temporaire à l'insuline peut être indiqué.

    CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
    Tant qu'un contrôle optimal n'a pas été obtenu, par exemple lors de changement d'un antidiabétique à un autre, ou si les comprimés n'ont pas été pris régulièrement, la vigilance et le temps de réaction peuvent être altérés à tel point que le patient ne peut, sans risque, conduire un véhicule ou utiliser des machines.

    INTERACTIONS

    La prise simultanée d'AMAREL avec certains autres médicaments peut entraîner une augmentation ou une diminution non désirée de l'effet hypoglycémiant du glimépiride. Pour cette raison, la prise de tout autre médicament ne doit se faire qu'en accord (ou sur prescription) d'un médecin. Basées sur l'expérience obtenue avec AMAREL et d'autres sulfonylurées, les interactions suivantes doivent être mentionnées.

    Potentialisation de l'effet hypoglycémiant d'AMAREL, notamment dans les cas de prescription simultanée avec :
    - phenylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone,
    - metformine,
    - stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles,
    - anticoagulants coumariniques,
    - fibrates,
    - fluoxetine,
    - sympatholytiques,
    - sulphinpyrazone,
    - tetracyclines,
    - antibiotiques de la famille des quinoIones,
    - miconazole,
    - tritoqualine.
    - insuline et antidiabétiques oraux,
    - salicylés et acide para-amino salicylique,
    - chloramphenicol,
    - fenfluramine,
    - inhibiteurs de l'enzyme de conversion,
    - allopurinol,
    - Cyclo-, tro- et iphosphamides,
    - certains sulfamides à longue action,
    - IMAO,
    - probénécide,
    - pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),
    Diminution de l'effet hypoglycémiant avec signe de mauvais contrôle métabolique, notamment lorsqu'AMAREL est prescrit avec les médicaments suivants :
    - oestrogènes et progestatifs,
    - salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,
    - thyréomimétiques, glucocorticoïdes,
    - dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,
    - adrénaline et sympathicomimétiques,
    - acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l'acide nicotinique,
    - laxatifs (usage à long terme),
    - phénytoine, diazoxide,
    - glucagon, barbituriques et rifampicine,
    - Acétazolamide
    • Potentialisation ou diminution de l'effet hypoglycémiant :
    - anti-H2,
    - béta-bloquants, clonidine, réserpine, guanéthidine; de plus ces associations peuvent masquer les signes de contre-régulation adrénergique à l'hypoglycémie,
    - l'alcool en intoxication aiguë ou chronique peut potentialiser ou diminuer l'effet hypoglycémiant du glimépiride de façon imprévisible.
    Le glimépiride peut potentialiser ou atténuer les effets des anticoagulants coumariniques.

    GROSSESSE et ALLAITEMENT

    GROSSESSE
    AMAREL est contre-indiqué pendant la grossesse, d'autant plus que le diabète chez la femme enceinte relève de l'insulinothérapie pendant toute la durée de la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur médecin. Des études de reproduction ont montré une embryotoxicité, une tératogénicité ainsi qu'une toxicité au cours du développement. Tous ces effets toxiques sur la reproduction sont probablement dûs aux effets pharmacologiques à très forte dose et ne sont pas spécifiques de la substance.

    ALLAITEMENT
    Les sulfonylurées comme le glimépiride passent dans le lait maternel de telle sorte que l'allaitement est contre-indiqué.

    EFFETS INDÉSIRABLES

    Basés sur l'expérience avec AMAREL et les autres sulfonylurées, les effets indésirables suivants doivent être mentionnés :

    - Hypoglycémie. Dans de rares cas, des malaises hypoglycémiques ont été observés après administration d'AMAREL. Ces malaises surviennent le plus souvent de façon brutale, peuvent être sévères et ne sont pas toujours faciles à corriger. Les circonstances d'apparition de telles réactions dépendent, comme pour tout traitement médicamenteux du diabète, de facteurs individuels tels que les habitudes alimentaires et la posologie (cf. Mises en garde et Précautions d'emploi).

    - Effets ophtalmologiques. Les modifications glycémiques peuvent entraîner, surtout en début de traitement, des troubles transitoires de la vision.

    - Troubles digestifs. Des nausées, vomissements, diarrhée, sensation de pesanteur ou de plénitude gastrique, douleurs abdominales sont rarement observés et conduisent exceptionnellement à l'arrêt du traitement. Des cas isolés d'augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés au cours du traitement avec les sulfonylurées, ainsi qu'une altération de la fonction hépatique accompagnée d'une cholestase avec ictère et d'une hépatite. Les symptômes disparaissent généralement après arrêt du traitement mais une hépatite sévère peut évoluer vers une insuffisance hépatique.

    - Allergies. Des réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire ou éruptions cutanées) peuvent parfois survenir. Dans des cas isolés, des réactions légères peuvent évoluer vers des réactions graves, avec dyspnée, chute tensionnelle et parfois choc. Dans de rares cas, une hypersensibilité à la lumière peut apparaître. Une vascularite allergique est possible dans des cas isolés. Une allergie croisée avec les sulfonylurées, les sulfamides et leurs dérivés est possible.

    - Atteintes hématologiques. Les modifications sanguines sont rares sous traitement par AMAREL: thrombocytopénie, leucopénie, érythrocytopénie, agranulocytose, anémies hémolytique et pancytopénie modérées à sévères. Elles sont en général réversibles après arrêt du traitement.

    - Autres effets indésirables. Des cas d'hyponatrémie peuvent survenir. Dans des études contrôlées contre placebo, les infections des voies respiratoires supérieures étaient plus fréquentes avec le glimépiride (14,2 %) qu'avec le placebo (7,8 %). Ceci n'était en aucun cas considéré comme lié au traitement par l'investigateur. L'incidence des infections des voies respiratoires supérieures était similaire pour le glimépiride (4,6 %) et le glibenclamide (4,2 %).

    SURDOSAGE

    Le surdosage conduit à l'hypoglycémie qui peut durer de 1 2 à 72 h et récidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu'à 24 heures après l'ingestion. En général, une surveillance en milieu hospitalier est donc recommandée. Nausées, vomissements et douleurs épigastriques peuvent survenir. L'hypoglycémie peut généralement être accompagnée de symptômes neurologiques tels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions. Le traitement initial consiste à empêcher l'absorption du glimépiride en provoquant des vomissements, puis en faisant boire de l'eau ou de la limonade avec du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif). Au cas où de grandes quantités seraient ingérées, un lavage gastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate de sodium étant utilisés ultérieurement. En cas de surdosage (grave), une hospitalisation dans une unité de soins intensifs est indiquée. Commencer dès que possible par une administration de glucose, si besoin, tout d'abord par 50 ml d'une solution à 50 % en bolus suivie par l'administration d'une solution à 10 % en perfusion sous un contrôle strict de la glycémie. Puis, poursuivre par un traitement symptomatique. En particulier au cours du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle d'AMAREL chez les nourissons et les jeunes enfants, la dose de glucose donnée doit être soigneu¬sement ajustée du fait de la possibilité de Survenue d'une hyperglycémie dangereuse, et doit être contrôlée par une surveillance étroite de la glycémie.

    PHARMACODYNAMIE

    Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe des sulfonylurées. Il peut être utilisé dans le diabète sucré non-insulino-dépendant. Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme avec d'autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique qu'est le glucose. De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer des effets extrapancréatiques prononcés.

     Effets sur la libération d'insuline :
    Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta, La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose. Le glimépiride se lie avec un renouvellement rapide à une protéine membranaire de la cellule bêta et se distingue des autres sulfonylurées, par la nature de sa protéine de liaison, associée aux canaux potassiques dépendant de l'ATP.

    • Effets extra-pancréatiques :
    Les effet extra-pancréatiques sont par exemple une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline et une diminution de la captation d'insuline par le foie. La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes est réalisée par l'intermédiaire de protéines de transport membranaires. Ce phénomène est le fadeur limitant de la vitesse d'utilisation du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, ce qui stimule ainsi la captation du glucose. Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosylphosphatidylïnositol; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6 - diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogenèse.

    • Action générale :
    Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort : diminution de l'insulinosécrétion persiste sous glimépiride. L'effet du médicament est similaire, que son administration ait lieu au moment du repas ou 30 minutes avant. Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée du nycthémère. Bien que le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un faible effet hypoglycémiant, il ne contribue que pour une faible part à l'effet hypoglycémiant total.

    PHARMACOCINETIQUE

    La biodisponibilité du glimépiride est totale. La prise d'aliments ne modifie pas son absorption de façon significative, seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2h 30 après la prise (en moyenne 0,3 pg/ml après administration répétée d'une dose de 4 mg). La relation entre la dose administrée et la Cmax ou l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) est linéaire. Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 1) qui correspond pratiquement à celui de l'albumine; le glimépiride a une forte fixation aux protéines plasmatiques (> 99 %) et une faible clairance (48 ml/min).

    La demi-vie d'élimination prise en considération pour le calcul des concentrations sériques lors des administrations répétées est de 5 à 8 heures. Cependant avec de fortes doses, la demi-vie observée est nettement plus longue. Après administration de glimépiride radiomarqué, on retrouve 58 % de la radioactivité dans les urines et 35 % dans les fèces. Les urines ne contiennent aucune trace de produit inchangé. Deux métabolites formés probablement dans le foie ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales de ces métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du glimépiride ne sont pas modifiés par l'administration répétée (une administration quotidienne). Les variations intraindividuelles sont très faibles et il n'y a pas de risque d'accumulation.

    Les paramètres pharmacocinétiques sont identiques dans les 2 sexes et ne sont pas modifiés par l'âge (plus de 65 ans).
    Chez les sujets dont la clairance de la créatinine est diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente et les concentrations sériques moyennes diminuent, probablement par suite d'une élimination plus rapide en raison d'une diminution de la fixation protéique.

    L'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients. La pharmacocinétique chez cinq patients non diabétiques ayant subi une opération des canaux biliaires s'est avérée identique à celle observée chez des sujets sains.

    Chez l'animal, le glimépiride passe dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

    Données de sécurité précliniques

    Les études de toxicité chronique et sub-chronique menées chez le rat, la souris et le chien ont montré une diminution de la glycémie ainsi qu'une dégranulation des cellules bêta du pancréas. Ces modifications ont été généralement réversibles et correspondent à l'effet pharmacodynamique du produit.
    Lors d'une étude de toxicité chronique chez le chien, une cataracte a été observée chez deux animaux recevant la plus forte dose (320mg/kg).
    Des essais in vitro sur le cristallin de bovins ont montré l'absence de potentiel cataractogène ou cocataractogène du glimépiride.
    Le glimépiride n'a pas montré d'effets mutagène ou génotoxique. Le glimépiride peut entraîner une légère augmentation de l'incidence des adénocarcinomes utérins chez les rates recevant la plus forte dose (345 mg/kg). Les facteurs de sécurité basés sur la comparaison de l'exposition systémique (ASC) chez la rate et chez l'homme sont suffisamment élevés (environ 20 fois) pour exclure un risque pour les patients recevant les doses thérapeutiques.
    Chez la souris, on a observé une incidence accrue d'hyperplasie et d'adénomes des cellules des îlots de Langerhans, considérée comme résultant de la stimulation chronique de ces cellules.
    L'administration de glimépiride chez le rat n'a pas modifié la fertilité, l'évolution de la gestation ou la mise bas.
    Des malformations au niveau des yeux et du squelette sont survenues chez la lapine et la rate et chez la lapine seulement une augmentation des avortements et des morts intra-utérines a été constatée.



    Voir aussi: