EXFORGE

EXFORGE®

Amlodipine Besylate - Valsartan.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

- EXFORGE 5mg/80mg,
- EXFORGE 5mg/160mg,
- EXFORGE 10mg/160mg.
Boite de 28 comprimes pelliculés .

COMPOSITION
Principes actifs: Besylate d'Amlodipine, Valsartan.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité :
- Exforge 5 mg/80 mg. Comprimés pellicules à 5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan.
- Exforge 5 mg/160 mg. Comprimés pellicules à 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.
- Exforge 10 mg/160 mg. Comprimés pellicules à 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antagonistes de l'angiotensine II + inhibiteurs calciques

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Exforge est indiqué pour les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Chez les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie, le passage à un traitement combiné par Exforge peut être envisagé. La dose recommandée est de 1 comprimé par jour (5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan ou 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan ou 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan). Pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, le passage immédiat d'une monothérapie à l'association fixe peut être envisagé. Concernant l'arrêt des bêta-bloquants, cf. «Mises en garde et précautions». Les patients recevant du valsartan et de l'amlodipine séparément peuvent passer à la dose correspondante d'Exforge. L'amlodipine et le valsartan en monothérapie peuvent se prendre pendant les repas ou en dehors des repas.
Il est recommandé de prendre Exforge avec un peu d'eau.

- Patients âgés :La tolérance des deux composants de l'association fixe étant la même, à doses égales, chez les patients jeunes comme chez les plus âgés, les recommandations posologiques normales sont applicables.

- Enfants et adolescents : En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration d'Exforge est déconseillée chez les patients de moins de 18 ans.
- Limitation de la fonction rénale et hépatique: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Toutefois, la prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»). La prudence est également de mise lors de l'utilisation d'Exforge chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles obstructifs des voies biliaires (voir «Mises en garde et précautions»).

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.

- Grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

- On ne dispose d'aucune expérience dans le cas d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
- Exforge est contre-indiqué chez les patients souffrant d'un angio-oedème héréditaire ou chez ceux qui ont présenté un oedème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste de l'angiotensine II. 

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Patients présentant une hyponatrémie et/ou une hypovolémie. Une hypotension excessive a été observée chez 0,4% des patients présentant une hypertension non compliquée traitée par Exforge dans des études contrôlées par placebo. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé (par exemple les patients avec déficit en liquide et/ou en sel recevant de fortes doses de diurétiques), et qui reçoivent des antagonistes de l'angiotensine II. La compensation adéquate de cet état avant l'administration d'Exforge ou une surveillance médicale étroite en début de traitement sont recommandées. En cas de survenue d'une hypotension sous Exforge, le patient devra être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion i.v. de solution saline. Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.

• Hyperkaliémie : L'administration concomitante de suppléments de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de supplémentations salines contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (héparine, etc.) doit se faire avec prudence et exige un contrôle de la kaliémie à intervalles réguliers. Arrêt d'un traitement par bêta-bloquant L'amlodipine n'est pas un bêta-bloquant et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement de bêtabloquant. Un tel arrêt devrait toujours ce faire par réduction progressive de la dose du bêta-bloquant. Sténose de l'artère rénale II n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation d'Exforge chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales ou d'une sténose d'un seul rein. Comme les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux sériques d'acide urique et de créatinine chez les patients ayant une sténosede l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.

•Transplantation rénale : À l'heure actuelle, il n'existe pas de données concernant la sécurité d'emploi d'Exforge chez les patients qui ont bénéficié récemment d'une transplantation rénale.

- Insuffisance hépatique: Le valsartan est éliminé principalement sous forme inchangée par la bile, alors que l'amlodipine est fortement métabolisée par le foie. Une prudence particulière est recommandée en cas d'utilisation d'Exforge chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles obstructifs des voies biliaires.

- Insuffisance rénale: Aucune adaptation posologique d'Exforge n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe toutefois aucune donnée relative à son utilisation en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10ml min.), ce qui requiert une grande prudence. Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est recommandée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

INTERACTIONS

• Amlodipine :
L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alpha-bloquants, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de le nitroglycérine sublinguale, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux. Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophilline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. Comme on ne dispose actuellement d'aucune étude d'interactions avec la théophilline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sériques de théophilline, respectivement de l'ergotamine en cas d'administration simultanée. Les essais in vitro sur du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénitoïne, des coumarines, de la warfarine ou de l'indométacine.

• Etudes spéciales:

Effets d'autres substances sur l'amlodipine.

- Cimétidine: L'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine. Jus de pamplemousse: Les examens sur 20 sujets en bonne santé ont montré que l'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une dose unique d'amlodipine (5 mg ou 10 mg) entraîne une légère élévation de la Cmax et de l'AUC de l'amlodipine.

- Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration simultanée d>antiacides contenant de l'aluminium/magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine. Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été donnés simultanément.chaque principe a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante. Etudes spéciales: Effets de l'amlodipine sur d'autres substances. Atorvastatine: L'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques au steady-state de l'atorvastatine. Digoxine: Les essais chez des sujets en bonne santé ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de cette substance.

- Ethanol (alcool):Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol. Warfarine: L'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifiée significativement chez des sujets masculins en bonne santé lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
- Cyclosporine: Les études pharmacocinétiques avec la cyclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la cyclosporine.

Valsartan :
On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide. Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450. Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence d'interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
On ne dispose d'aucune expérience sur l'administration concomitante de valsartan et de lithium. Des contrôles réguliers de la lithémie sont par conséquent recommandés lors de l'administration simultanée de lithium et de valsartan.
La prise simultanée de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. spironolactone, triamtérène, amiloride), de médicaments contenant du potassium ou de suppléments salins contenant du potassium peut augmenter la kaliémie et chez les patients insuffisants cardiaques entraîner une élévation de la créatinine sérique. La prudence est donc conseillée en cas d'administration simultanée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le foetus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du foetus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone [SRAA]) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d>inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Exforge ne doit pas être pris pendant la grossesse ou par des femmes prévoyant une grossesse (voir «Contre indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse. Au cas où une grossesse serait diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Exforge doit être immédiatement interrrompue.

ALLAITEMENT
On ignore si le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. Le valsartan passe cependant dans le lait maternel chez le rat. En conséquence, la prise pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Compte tenu des effets indésirables possibles, la prudence est conseillée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La sécurité d'emploi d'Exforge a fait l'objet de cinq études contrôlées incluant 5175 patients dont 2'613 ont pris du valsartan en association avec de l'amlodipine.
Les effets indésirables sont énumérés selon leur incidence
Fréquences: Très fréquent» (> 1 /10), «fréquent» (>1/100, < 1 /10), «occasionnel» (>1/1'000, <1/100), «rare» (>1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), Au sein de chaque groupe d'incidence, les effets indésirables sont énumérés par ordre de gravité décroissant.

- Infections : Fréquent:rhino-pharyngite, grippe.
- Système immunitaire : Rare: hypersensibilité.

- Troubles psychiatriques: Rare:angoisse.

- Système nerveux : Fréquent: céphalées.Occasionnel: vertiges, somnolence, vertige positionnel, paresthésies.

- Troubles oculaires: Rare:troubles de la vision.
- Oreille et conduit auditif : Occasionnel: vertiges rotatoires. Rare: acouphènes.

- Troubles cardiaques : Occasionnel: tachycardie, palpitations. Rare: syncope.
- Troubles vasculaires : Occasionnel: hypotension orthostatique.Rare: hypotension.
- Organes respiratoires: Occasionnel: toux, douleurs au niveau du larynx.

- Troubles gastro-intestinaux : Occasionnel: diarrhées, nausées, douleur abdominale, constipation, sécheresse buccale.

- Troubles cutanés : Occasionnel: éruption cutanée, érythème. Rare: hyperhidrose, exanthème, prurit.

- Troubles musculo-squelettiques : Occasionnel: tuméfaction articulaire, douleurs dorsales, arthralgie. Rare: spasme musculaire, sensation de lourdeur.

- Troubles rénaux et urinaire: Rare: pollakisurie, polyurie.

- Organes de reproduction et seins : Rare: dysfonction érectile.

- Troubles généraux : Fréquent: oedème, oedème compressible, oedème de la face, oedème périphérique, fatigue, flush, asthénie, bouffées de chaleur.
• Autres informations concernant le traitement combiné: Dans les études en double aveugle, contrôlées par substance active ou par placebo, l'incidence des oedèmes périphériques était statistiquement plus faible chez les patients sous traitement combiné (5,8%) que chez les patients traités par de l'amlodipine en monothérapie (9%).
• Examens de laboratoire. Très peu de patients hypertendus traités par valsartan/amlodipine ont présenté des modifications décelables des valeurs de base des examens de laboratoire. On a relevé une incidence légèrement plus importante d'élévation de l'azote uréique sanguin (BUN) dans le groupe amlodipine/valsartan (5,5%) et dans le groupe des patients traités par valsartan en monothérapie (5,5%) par rapport au groupe placebo (4,5%). Information complémentaire sur les composants séparés. L'utilisation d'Exforge peut également occasionner des effets indésirables en raison de l'un des deux composants du produit, même, si de tels effets n'ont pas été observés durant les études cliniques.

• Amlodipine :

D'autres effets indésirables ont été relevés pour l'amlodipine en monothérapie, sans lien de causalité avec le médicament de l'étude:
Les effets indésirables observés occasionnellement et rarement étaient: insomnie, malaise, modification de l'humeur, tremor, troubles du goût, syncopes, hypoesthésies, dyspnée, rhinite, vomissements, dyspepsie, perturbation du transit intestinal, sécheresse buccale, alopécie, purpura, modifications de la pigmentation cutanée, sudation accrue, rash, photosensibilisation, myalgies, troubles mictionnels, nycturie, miction fréquente, impuissance, gynécomastie, asthénie, douleurs, malaises, prise de poids, perte de poids.
Les effets indésirables observés très rarement étaient : leucopénie, thrombocytopénie, réactions allergiques, hyperglycémie, neuropathie périphérique, vascularite, pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale, hépatite, ictère, élévation des enzymes hépatiques (en général due à une cholestase), oedème des vaisseaux, érythème polymorphe, urticaire, raideurs ou contractures musculaires. Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2), incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été suivie d'une incidence augmentée d'oedème pulmonaire bien que l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne montra pas de différence significative d'incidence par rapport au groupe placebo.

• Valsartan :

D'autres effets secondaires supplémentaires survenus lors d'études cliniques portant sur l'utilisation du valsartan en monothérapie dans le traitement de l'hypertension ont été relevés, sans lien de causalité avec le médicament testé:
Les effets indésirables observés fréquemment étaient: infections virales, augmentation de la créatinine et de l'urée dans le sérum. Les effets indésirables observés occasionellement et rarement étaient: infection des voies respiratoires supérieures, troubles de la fonction rénale, fatigue.
Les effets indésirables observés très rarement étaient : neutropénie, thrombocytopénie, insomnie, diminution de la libido, confusion, troubles du rythme cardiaque, rhinite, sinusite, pnaryngite, vomissements, angio-oedème, vasculites, rash, myalgies, complications foetales, augmentation de la bilirubine dans le sérum, diminution des taux d'hémoglobine/d'hématocrite dans le sang, valeurs hépatiques anormales. Dans le cas de patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une augmentation de plus de 50% de la créatinine a été observée chez 3,9% des patients traités par valsartan et chez 0,9% des patients du groupe placebo. Chez les patients avec un antécédent d'infarctus du myocarde récent, le pourcentage de doublement de la créatinine sérique était de 4,2% sous valsartan et de 3,4% sous captopril. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation du potassium sérique de plus de 20% a été observée chez. 10% des patients sous valsartan et chez 5,1% des patients sous placebo. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation de l'azote uréique sanguin (BUN) de plus de 50% a été observée chez 16,6% des patients sous valsartan et chez 6,3% des patients sous placebo.

SURDOSAGE

On ne possède actuellement aucune expérience sur les conséquences d'un surdosage d'Exforge.
Le symptôme prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges.
Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et parfois une tachycardie réflexe.
Une hypotension systémique grave et parfois prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale. Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage de l'estomac.
L'administration de charbon actif chez les volontaires sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.
Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage d'Exforge exige une assistance cardiovasculaire active y compris une surveillance étroite de la fonction cardiaque et respiratoire, une mise en position surélevée des extrémités ainsi qu'une observation du volume liquidien circulant et de l'élimination de l'eau.
Un vasoconstricteur peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la pression sanguine, à condition qu'il n'existe pas de contre-indication. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut favoriser une réversion de l'inhibition du canal calcique. L'élimination du valsartan et de l'amlodipine par hémodialyse est improbable.

PHARMACODYNAMIE

Exforge associe deux principes actifs antihypertenseurs dont les mécanismes d'action se complètent pour contrôler la tension artérielle des patients hypertendus: l'amlodipine appartient à la classe des antagonistes du calcium et le valsartan à celle des antagonistes de l'angiotensine II. L'association de ces composés a un effet antihypertenseur additionnel et fait baisser la tension artérielle plus fortement que chacun de ses composants pris séparément.

• Amlodipine :

L'amlodipine empêche l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet direct relaxant sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux récepteurs dihydropyridine qu'aux récepteurs non dihydropyridine. Les contractions des muscles du coeur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques. L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas de traitement à long terme, d'une modification importante de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines. Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients plus âgés. L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie. Comme pour les autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients à fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain associant les bêta-bloquants. L'amlodipine ne modifie pas la fonction du noeud sino-auriculaire ou la transmission auriculo-ventrlculaire chez les animaux ou les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association à des bêta-bloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine, n'ont montré aucun effet secondaire indésirable sur les paramètres electrocardiographiques.

• Valsartan :

Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique de l'angiotensine il. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT1 par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT2, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20'000 environ) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance R les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2,6% contre 7,9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des patients sous valsartan, chez 19,0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68,5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p <0,05). Le valsartan ne se lie ou ne bloque à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire. Le valsartan diminue la tension artérielle des patients hypertendus sans toutefois influencer leur fréquence cardiaque. Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'un dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'accompagne pas d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.

• Valsartan/Amlodipine :

Plus de 1400 patients hypertendus ont reçu Exforge une fois par jour dans deux études contrôlées par placebo. L'effet antihypertenseur d'une seule dose de cette association a persisté 24 heures. Exforge (bésylate d'amlodipine/valsartan) a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre 95 mm Hg et 110 mm Hg. Dans la première étude (tension artérielle initiale 153/99 mm Hg), la baisse de la tension artérielle a été de 20-23/14-16 mm Hg pour Exforge administré à des doses de 5/80 mg, 5/160 mg et 5/320 mg, comparée à 7/7 mm Hg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale 157/99 mm Hg), Exforge administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension de 28/18-19 mm Hg, comparée à 13/9 mm Hg dans le groupe placebo. Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique < 90 mm Hg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg comparée à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. Une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 6,0/4,8 mm Hg été atteinte après l'adjonction d'amlodipine 10 mg, et de 3,9/2,9 mm Hg après adjonction de 5 mg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg. Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mm Hg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, comparée à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2,9/2,1 mm Hg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg. Exforge a également fait l'objet d'une étude contrôlée par substance active portant sur 130 patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre 110 mm Hg et 120 mm Hg. Dans cette étude (tension artérielle initiale 171/113 mm Hg), Exforge dosé à 5 mg/160 mg, puis augmenté à 10 mg/160 mg, a baissé la tension artérielle en position assise de 36/29 mm Hg, comparé à la baisse de 32/28 mm Hg obtenue avec un dosage de lisinopril/hydrochlorothiazide à 10 mg/12,5 mg puis augmenté à 20 mg/ 12,5 mg. Dans le cadre de deux études à long terme, l'effet d'Exforge a été maintenu sur une année. Chez les patients dont la tension artérielle était contrôlée de manière adéquate par l'amlodipine, mais qui présentaient des oedèmes inacceptables, Exforge peut provoquer une baisse de la tension artérielle analogue qui s'est accompagnée d'un oedème plus limité. L'âge, le sexe et la race n'ont aucune influence sur la réponse thérapeutique obtenue avec Exforge.

PHARMACOCINETIQUE

Linéarité Le valsartan et l'amlodipine montrent une pharmacocinétique linéaire.

• Amlodipine :

• Absorption : Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6-12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.

• Distribution : Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97,5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

• Métabolisme : L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) par le foie en métabolites inactifs.

• Elimination : L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.

• Valsartan :

• Absorption : Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme. La prise du valsartan avec les aliments diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.

• Distribution : La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. Le steady-state est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan au steady-state est d'environ 1 7 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).

• Elimination : Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures). Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.

• Valsartan/ Amlodipine :Après administration orale d'Exforge, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan sont atteintes après 3 heures et celles de l'amlodipine après 6-8 heures. Le taux et l'ampleur de l'absorption d'Exforge sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsque ceux-ci sont administrés sous forme de comprimés séparés.

• Cinétique pour certains groupes de patients :

- Enfants : Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'enfant.

- Patients âgés: La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients plus jeunes et plus âgés. Dans le cas de patients plus âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et du temps de demi-vie d'élimination. L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes plus âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée. Comme les deux substances sont tout aussi bien tolérées par les sujets jeunes et âgés, les recommandations posologiques normales sont valables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

- Insuffisance rénale :La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»). La prudence est conseillée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère.

- Insuffisance hépatique :Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40-60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des volontaires sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).

DONNÉES PRÉCLINIQUES

Des essais chez l'animal d'une durée de 13 semaines ont été réalisés avec la préparation combinée chez le rat et le singe, de même que des études chez le rat pour l'examen de la toxicité embryo-foetale. Aucun résultat toxique susceptible d'influencer son utilisation thérapeutique chez l'être humain n'a été constaté.

• Amlodipine :

- Cancérogénicité:Chez le rat et la souris, l'amlodipine ajoutée à la nourriture pendant deux ans à des doses journalières de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg n'ont révélé aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (chez la souris égale à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg sur une base de mg/m2 et chez le rat le double de celle-ci) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.

- Mutagénicité: Les études sur la mutagénicité n'ont pas trouvé d'effets associés à la substance, que ce soit au niveau des gènes ou de celui des chromosomes. Troubles de la fertilité: La fertilité des rats n'a pas été influencée par l'administration d'amlodipine (mâles durant 64 jours et femelles durant 14 jours avant l'accouplement) pour des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois(*) la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base de mg/m2).
(*) Basé sur un poids corporel de 50 kg.

• Valsartan :
Différentes études de sécurité sur différentes espèces d'animaux n'ont pas révélé d'indices en faveur d'une toxicité systémique ou d'une toxicité sur les organes cibles, exception faite de la foetotoxicité, La descendance de rats ayant reçu 600 mg/kg durant le dernier trimestre et pendant l'allaitement présentait une discrète diminution du taux de survie et un léger retard de développement (cf. «Grossesse/Allaitement»). Les principales données des études précliniques sur la sécurité concernent l'effet pharmacologique de la substance et n'ont rien révélé de significatif. Il n'y avait aucun indice en faveur d'une mutagénicité, d'une clastogénicité ou d'une carcinogénicité.