GLUCOVANCE

Metformine - Glibenclamide.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé, orange, ovale, biconvexe, gravé "2.5" sur une face, à 500 mg/2,5 mg : boites de 30 et 120.
Comprimé pelliculé, jaune, ovale, biconvexe, gravé "5" sur une face à 500 mg/5 mg : boîtes de 30 et 120.

COMPOSITION
- Glucovance 500mg/2.5 mg
METFORMINE (DCI) sous forme de chlorhydrate 500 mg par comprimé soit 15 g par boîte de 30 (exprimé en metformine : 390 mg/cp) et GLIBENCLAMIDE 2,5 mg (75 mg j par boîte de 30).
- Glucovance 500mg/5 mg
METFORMINE (DCI) sous forme de chlorhydrate 500 mg par comprimé soit 15 g par boîte de 30 (exprimé en metformine : 390 mg/cp) et GLIBENCLAMIDE 5 mg (150 mg par boîte de 30).

Excipients:

- Noyau : Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate de magnésium.

- Pelliculaqe : GLUCOVANCE 500 mg / 2,5 mg : OPADRY 0Y-L-24808 (orange) (lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane, macrogol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (El 72), laque de fer noir (El 72)). GLUCOVANCE 500 mg/5 mg : OPADRY 31-F-22700 (jaune) (lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane, macrogol, oxyde de fer jaune (El 72), oxyde de fer rouge (El 72), laque de jaune de quinoleïne (E104)).

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
ASSOCIATION D'UN BIGUANIDE ET D'UN SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT.
ANTIDIABETIQUES ORAUX (A10BD02 : Appareil digestif et métabolisme).

INDICATIONS

Traitement du diabète de type 2 chez l'adulte, en substitution d'une bithérapie par metformine et glibenclamide, chez des patients dont l'équilibre glycémique est stable et bien contrôlé.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Réservé à l'adulte.

• Généralités : Comme pour tout agent hypoglycémiant, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse métabolique individuelle (glycémie, HbAlc). GLUCOVANCE 500 mg/5 mg doit être préférentiellement utilisé chez des patients insuffisamment équilibrés par GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg.
- Initiation du traitement : Le traitement sera débuté avec le dosage de la combinaison fixe correspondant aux doses de metformine et de glibenclamide initialement prescrites. La posologie sera ensuite progressivementaugmentée.si besoin, enfonction des résultats biologiques.
- Adaptation posologique : L'adaptation posologique se fera toutes les 2 semaines ou plus, par palier de 1 comprimé, en fonction des résultats glycémiques. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale et éviter la survenue d'hypoglycémies.
- Posologie maximale recommandée : La posologie maximale recommandée est de 6 comprimés de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg par jour.ou de 3 comprimés de Glucovance 500mg/5mg par jour ; exceptionnellement une posologie de 4 comprimés de GLUCOVANCE 500mg/5mg peut être nécessaire
- Répartition des prises : La répartition des prises dépend de la posologie quotidienne pour un patient donné, soit :
- 1 prise par jour, le matin avec le petit-déjeuner pour une posologie de 1 comprimé/jour ;
- 2 prises/jour, matin et soir, pour une posologie de 2 ou 4 comprimés par jour ;
- 3 prises par jour, matin, midi et soir, pour une posologie de 3 comprimés de GLUCOVANCE 500 mg/5 mg par jour, ou pour une posologie de 3, 5 ou 6 comprimés de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mgparjour.
Les comprimés doivent être prisau moment des repas. La répartition des prises sera adaptée en fonction des habitudes alimentaires de chaque patient. Cependant, toute prise de comprimé doit être suivie d'un repas suffisamment riche en hydrates de carbone afin d'éviter la survenue d'épisodes hypoglycémiques.
• Association à un traitement à l'insuline : Aucune donnée clinique n'est disponible en association à un traitement par insuline.

• Sujet âgé : La posologie de GLUCOVANCE doit être adaptée à la fonction rénale (commencer par 1 comprimé de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg). Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire. (Voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI).

• Enfant : En l'absence de données disponibles, GLUCOVANCE ne doit pas être utilisé chez l'enfant.

MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.

CONTRE-INDICATIONS

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

- Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine, au glibenclamide, aux autres sulfamides ou à l'un des excipients ;

- Diabète de type 1 (insulino-dépendant), acidocétose, précoma diabétique ;

- Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (par ex., créatininémie > 135 µmol/l chez l'homme et > 110 µmol/l chez la femme) ;

- Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale telles que : déshydratation, infection grave, choc, administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI) ;

- Maladies aiguës ou chroniques pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telles que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc ;

- Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme ;

- Porphyrie ;

- Allaitement ;

- En association avec le miconazole (voir INTERACTIONS).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Acidose lactique : L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement
précoce), qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.
- Diagnostic : L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter ce médicament et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir SURDOSAGE).

• Hypoglycémie : Ce médicament contenant un sulfamide hypoglycémiant, GLUCOVANCE expose au risque de survenue d'épisodes hypoglycémiques. Après l'initiation du traitement, une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'éviter la survenue d'hypoglycémies. Ce traitement ne sera prescrit que si le patient est susceptible de s'alimenter régulièrement (y compris la prise de petit déjeuner). Il est important que la prise d'hydrates de carbone soit régulière ; le risque d'hypoglycémies étant augmenté par la prise tardive d'un repas, par une alimentation insuffisante ou par un repas non équilibré en hydrates de carbone. L'hypoglycémie survient préférentiellement en période de régime hypocalorique, après un effort important ou prolongé, après ingestion d'alcool, ou lors de l'administration concomitante d'autres médicaments hypoglycémiants.
- Diagnostic : Les symptômes d'hypoglycémie sont : céphalées, faim, nausées, vomissements, fatigue extrême, troubles du sommeil, insomnie, agressivité, concentration et réactivité diminuées, dépression, confusion, troubles de l'élocution, troubles visuels, tremblements, paralysies et paresthésie, vertige, délire, convulsions, somnolence, perte de connaissance, respiration superficielle et bradycardie. En raison d'une contre régulation due à l'hypoglycémie, peuvent également survenir : sueurs, peur, tachycardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmie. Ces symptômes peuvent être absents quand l'hypoglycémie survient lentement, en cas de neuropathie végétative ou si le patient est traité par bêta-bloquants, clonidine, réserpine, guanéthidine ou d'autres sympathomimétiques.
- Traitement de l'hypoglycémie : Les symptômes modérés d'hypoglycémie, sans perte de connaissance ni signes neurologiques, doivent être corrigés par un apport glucidique immédiat. Une adaptation de la posologie et/ou une modification du comportement alimentaire seront effectuées. Les réactions hypoglycémiques sévères, avec coma, convulsions ou autres troubles neurologiques sont possibles et constituent une urgence médicale nécessitant un traitement immédiat avec du glucose par voie intraveineuse, et ceci dès que la cause est diagnostiquéeou suspectée avant l'hospitalisation immédiate du patient. Une sélection soigneuse des patients, de la posologie utilisée ainsi qu'une information adéquate des patients sont nécessaires pour diminuer le risque d'épisodes hypoglycémiques.
- Facteurs favorisant l'hypoglycémie :
+ Administration concomitante d'alcool, en particulier chez des patientsàjeun ;
+ Refus ou incapacité du patient à coopérer, en particulier chez le sujet âgé ;
+ Malnutrition, horaires irréguliers des repas, saut de repas, période de jeûne ou modification du régime ;
+ Déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrates de carbone ;
+ Insuffisance rénale ; -Insuffisance hépatique sévère ;
+ Surdosage en GLUCOVANCE;
+ Certains désordres endocriniens :insuffisancethyroïdienne, insuffisance hypophysaireetsurrénale - Administration concomitante de certains autres médicaments (Voir INTERACTIONS).

•Insuffisances rénale et hépatique : La pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamie de GLUCOVANCE peuvent être modifiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévère. En cas de survenue d'une hypoglycémie chez ces patients, celle-ci risquant d'être prolongée, une prise en charge appropriée doit être instituée.

• Information du patient : Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement ainsi que les conditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à sa famille. De même, le risque de survenue d'une acidose lactique doit être évoqué devant des signes non spécifiques tels que des crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales, d'une asthénie sévère, d'une dyspnée acidosique, d'une hypothermie et d'un coma. Le patient doit être informé en particulier de l'importance du respect du régime alimentaire, du suivi d'un programme d'exercice physique régulier ainsi que de la surveillance régulière de la glycémie.

• Déséquilibre glycémique : En cas d'intervention chirurgicale ou de toute autre cause de décompensation du diabète, une insulinothérapie temporaire doit être envisagée en remplacement de ce traitement. Les symptômes d'hyperglycémie peuvent être : polyurie, soif intense et peau sèche.

• Fonction rénale : Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatininémie doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement :
- Au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale ;
- Au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés. Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible des'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

• Administration de produits de contraste iodés : L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, ce médicament doit être arrêté avant ou au moment de l'examen pour n'être réintroduit que 48 heures après, et ce après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir INTERACTIONS).

•Intervention chirurgicale : GLUCOVANCE contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, et ne doit en règle générale être repris que 48 heures après l'intervention. Autres précautions : -Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypo-calorique. -La pratique d'exercice physique régulier est nécessaire en même temps qu'un traitement par GLUCOVANCE. -Les analyses biologiques recommandées (glycémie, HbAl c) pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement. -En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Les patients devront être sensibilisés sur les symptômes d'hypoglycémie et devront être prudents en cas de conduite de véhicules et d'utilisation de machines.

INTERACTIONS

• Associations contre-indiquées :

• Liées au sulfamides hypoglycémiants :

- Miconazole (voie 3 générale, gel buccal). Augmentation de l'effet hypoglycémiant avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques, voire de coma.

• Associations déconseillées :

• Liées aux sulfamides hypoglycémiants :

- Alcool : -Effet antabuse, notamment pour chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide. Augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions de compensation pouvant faciliter la survenue de coma hypoglycémique). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
- Phénylbutazone (voie générale) : Augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfamides (déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques et/ou diminution de leur élimination). Utiliser de préférence un autre anti-inflammatoire moins interactif, sinon prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance ; adapter s'il y a lieu la posologie pendant le traitement par l'anti-inflammatoire et après son arrêt.
Liées à tous les antidiabétiques : -Danazol : Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.

• Liées à la metformine :
- Alcool : Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas : de jeûne ou dénutrition ; d'insuffisance hépato-cellulaire. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

• Associations nécessitant des précautions d'emploi :

• Liées à tous les antidiabétiques :
- Chlorpromazine : A fortes posologies (100 mg par jour de chlorpromazine) : Elévation de la glycémie (diminution de la libération d'insuline). Précautions d'emploi : Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le neuroleptique et après son arrêt.
- Corticoïdes (gluco-) et tétra-cosactides (voies générale et locale) : Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes). Précautions d'emploi : Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.

- Sympathomimétiques bêta-2 : cémie par effet bêta-2 stimulant. Précautions d'emploi : prévenir le patient, renforcer la surveillance glycémique et modifier éventuellement le traitement avec passage à l'insuline.

• Liées à la metformine :

- Diurétiques : Acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle, liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

- Produits de contraste iodés (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI) : Survenue éventuelle d'une insuffisance rénale, liée à l'injection intravasculaire de produits de contraste iodés, i pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque d'acidose lactique. La metformine doit être suspendue avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.

• Liées au glibenclamide :

- Bêta-bloquants : Tous les bêta-bloquants masquent certains symptômes de l'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie. La plupart des bêta-bloquants non cardio-sélectifs augmentent l'incidence et la sévérité des hypoglycémies. Prévenir le patient et renforcer,surtoutendébutdetraitement,lasurveillanceglycémique.

- Fluconazole : Augmentation du temps de demi-vie du sulfamide avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques. Prévenir le patient, renforcer la surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie de GLUCOVANCE pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt.
- Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (captopril, énalapril) : L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par les sulfamides hypoglycémiants par amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle. Renforcer la surveillance glycémique.

• Autre interaction :

Association à prendre en compte.

• Liée au glibenclamide :

- Desmopressine : Diminution de l'activité antidiurétique de la desmopressine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE

Aucune donnée préclinique et clinique sur des grossesses exposées à GLUCOVANCE n'est disponible.
Risque lié au diabète : Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. En période périconceptionnelle, un équilibre aussi bon que possible du diabète doit être réalisé, afin de réduire le risque malformatif.

• Risque lié à la metformine (voir SECURITE PRECLINIQUE) :
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, quelques séries portant sur de faibles effectifs n'ont pas montré d'effet malformatif propre à la metformine.

• Risque lié au glibenclamide (voir SECURITE PRECLINIQUE) :
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique du glibenclamide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Conduite à tenir : La rééquilibration du diabète permet de normaliser le déroulement de la grossesse pour cette catégorie de patientes. GLUCOVANCE ne doit pas être utilisé comme traitement antidiabétique pendant toute la durée de la grossesse. Seule l'insuline doit être utilisée pour obtenir un équilibre glycémique adéquat. Il est recommandé d'effectuer le relais d'un traitement oral par l'insuline dès l'instant qu'une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'une grossesse exposée à ce médicament. Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée.

ALLAITEMENT
La metformine est excrétée dans le lait de rates allaitantes. En l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel de la metformine et du glibenclamide chez l'homme, et compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale, ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Liés à la metformine :

- Les symptômes gastro-intestinaux, notamment : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit sont très fréquents (>10%). Ils surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour éviter ces troubles digestifs, il est recommandé d'administrer ce médicament en deux ou trois prises dans la journée. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

- Un goût métallique est fréquemment observé (3%).

- Un érythème léger a été signalé chez certaines personnes présentant une hypersensibilité. L'incidence de ce type d'événements est considérée comme très rare (<0,01%). -Une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques a été observée chez des patients traités à long terme par la metformine. Elle semble généralement sans signification clinique (<0,01 °/o).

- L'acidose lactique est très rare (0,03 cas pour 1000 années-patients) (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI).

• Liés au glibenclamide :

- Hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI) ;

- Réactions cutanéo-muqueuses : prurit, urticaire, éruption maculo-papuleuse. Dans de très rares cas les urticaires peuvent évoluer vers un choc anaphylactique. Quelques cas de photosensibilisation ont été rapportés. Exceptionnellement, vascularite allergique cutanée ou viscérale. Les réactions allergiques cutanées peuvent évoluer rarement vers un érythème polymorphe ou une dermatite exfoliative. Des réactions croisées avec les sulfamides et leurs dérivés peuvent survenir.

- Troubles gastro-intestinaux : nausées, diarrhée, gêne épigastrique,

- Atteintes hépatiques : une augmentation des enzymes hépatiques a été notée avec la possibilité de survenue d'hépatite cytolytique ou cholestatique nécessitant l'arrêt du traitement ;

- Atteintes hématologiques réversibles à l'arrêt du traitement : leucopénie, thrombopénie, plus rarement agranulocytose, anémie hémolytique, aplasie médullaire et pancytopénie ;

- Porphyrie hépatique et cutanée ;

- Cas isolés d'hyponatrémie ;

- Autres anomalies biologiques : élévation occasionnelle, moyenne à modérée de l'urémie et de la créatininémie ;

- Effet antabuse en cas d'ingestion d'alcool ;

- Troubles visuels temporaires lors de l'initiation du traitement dus à la diminution de la glycémie.

SURDOSAGE

En raison de la présence d'un sulfamide hypoglycémiant, un surdosage peut entraîner une hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI).
En raison de la présence de metformine, un surdosage important ou l'existence de facteurs de risque associés peuvent conduire à une acidose lactique (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI). L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée en milieu hospitalier.
Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.
La clairance plasmatique du glibenclamide peut être prolongée chez les patients souffrant d'une pathologie hépatique. Du fait de la forte liaison du glibenclamide aux protéines, le glibenclamide n'est pas éliminé par dialyse.

PHARMACODYNAMIE

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale.
Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
(1) En réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogénèse et la glycogénolyse.
(2) Au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose.
(3) Enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose. La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT). Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides. Dans les études cliniques conduites jusqu'à présent avec l'association metformine et glibenclamide, ces effets favorables sur le métabolisme lipidique n'ont pas été retrouvés. Le glibenclamide, sulfamide de deuxième génération à demi-vie de moyenne durée, diminue rapidement la glycémie par stimulation de la sécrétion d'insuline par le pancréas, cet effet étant dépendant de la présence de cellules bêta dans les îlots de Langerhans. La stimulation de la sécrétion d'insuline par le glibenclamide en réponse à un repas est primordiale. Chez le diabétique, l'administration de glibenclamide entraîne une majoration de la réponse insulinotrope post-prandiale. Les réponses post-prandiales de sécrétion d'insuline et de peptide-C restent augmentées après au moins 6 mois de traitement.
La metformine et le glibenclamide agissent par des mécanismes distincts mais complémentaires au niveau de sites d'actions différents.
Le glibenclamide stimule la sécrétion pancréatique d'insuline ; la metformine, par son action sur la sensibilité périphérique (muscle squelettique) et hépatique à l'insuline, diminue la résistance cellulaire périphérique à l'insuline.
Chez les patients diabétiques de type 2 insuffisamment équilibrés par un traitement par metformine ou glibenclamide en monothérapie associé à un régime adapté et à l'exercice physique, les résultats d'essais cliniques randomisés en double aveugle contre des produits de référence ont montré un effet additif de l'association metformine/ glibenclamide sur le contrôle glycémique.

PHARMACOCINETIQUE

Liées à l'association :
La biodisponibilité de la metformine et du glibenclamide au sein de l'association est comparable à celle observée lors de la prise simultanée d'un comprimé de glibenclamide et d'un comprimé de metformine. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité de la metformine au sein de l'association. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité du glibenclamide mais augmente sa vitesse d'absorption.
Liées à la metformine : • Absorption : Après administration orale d'une dose de metformine, le Tmax est atteint en 2h30. Chez le sujet sain, la biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50% à 60 °/o. Après administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les selles est de 20 à 30%. Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 pg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 pg/ml, même aux posologies maximales.

• Distribution :
La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

• Métabolisme : La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

• Élimination : La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, indiquant une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Liées au glibenclamide :

• Absorption :
Après administration orale, le glibenclamide est très fortement absorbé (> 95%). La concentration plasmatique maximale est atteinte en environ 4 heures.

• Distribution :
Le glibenclamide est fortement lié à l'albumine plasmatique (99%), pouvant expliquer certaines interactions médicamenteuses.

• Métabolisme :
Le glibenclamide est complètement métabolisé par le foie en deux métabolites. L'insuffisance hépatocellulaire diminue le métabolisme et ralentit de manière importante son élimination.

• Élimination :
Le glibenclamide est éliminé sous forme de métabolites par voie biliaire (60%) et rénale (40%). L'élimination est complète en 45 à 72 heures. La demi-vie d'élimination terminale est de 4 à 11 heures. L'excrétion biliaire des métabolites augmente en cas d'insuffisance rénale, proportionnellement à la sévérité de l'atteinte rénale, jusqu'à une clairance de la créatinine de 30 ml/min. Ainsi, l'élimination du glibenclamide n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale tant que la clairance de la créatinine reste supérieure à 30 ml/mn.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association.L'évaluation des données de sécurité préclinique de chacun des constituants metformine et glibenclamide, basées sur des études conventionnelles de toxicité après des doses répétées, de génotoxicité et de carcinogènese n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme. Les études réalisées chez l'animal avec la metformine et le glibenclamide n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects pendant la grossesse, le développement foetal et embryonnaire, la mise bas ou le développement post natal (voir Grossesse et Allaitement).