LESCOL

LESCOL® 40mg  

Fluvastatine sodique.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS
Gélules a 40 mg (orange et marron) : boite de 28 sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

COMPOSITION
Lescol 40 mg : fluvastatine sodique 42,120 mg (soit fluvastatine 40,000 mg).

Excipients : stéarate de magnésium, bicarbonate de sodium, talc, cellulose microcristalline qualité poudre, cellulose microcristalline qualité granulé, amidon de maïs modifié, carbonate de calcium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : Tête : dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, gélatine, gomme laque. Corps : oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, gélatine, gomme laque.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
HYPOLIPIDEMIANT/INHIBITEUR DE L'HMG-CoA REDUCTASE.

INDICATIONS

- Hypercholestérolémies : réduction des hypercholestérolémies pures (Il a), mixtes (Il b), en complément d'un régime adapté et assidu. Après angioplastie coronaire, le traitement par fluvastatine permet une réduction du risque d'événements coronaires graves (cf. Propriétés pharmacodynamiques). La poursuite du régime est toujours Indispensable. Nota: Hypercholestérolémie familiale homozygote : chez ces patients, l'absence complète de récepteurs des LDL ne permet guère d'attendre un bénéfice de la fluvastatine. 
- Hypertriglycéridémle isolée (type I - IV et V) : la fluvastatine n'est pas indiquée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La fluvastatine est prescrite en association avec le régime (cf. Indications), en prise unique, de préférence le soir, indifféremment avant, pendant ou après le repas (cf. Propriétés pharmacoclnétiques). 
- Dans les formes modérées des hypercholestérolémies, les doses recommandées sont de 20 à 40 mg, en prise unique quotidienne, à prendre le soir au moment du repas, ou au coucher. Les gélules doivent être avalées intactes, avec un peu d'eau. La réduction maximale du cholestérol-LDL (lipoprotéines de faible densité) étant observée dans un délai de 4 semaines, l'adaptation posologique sera faite après un intervalle d'au moins 4 semaines en fonction de l'évolution de la cholestérolémie et en tenant compte de la présence de facteurs de risques associés.
- Pour des hypercholestérolémies sévères, la posologie peut être portée à deux prises quotidiennes de 40 mg.
- Après angioplastie coronaire, la dose recommandée est de 80 mg par jour. La dose journalière maximale est de 80 mg.
Traitements associés : La fluvastatine est efficace en monothérapie ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. Quand elle est associée à la cholestyramine ou à d'autres résines, la fluvastatine doit être administrée au moins 1 heure avant ou plus de 4 heures après, afin d'éviter une interaction conséquente.

• Posologie de l'insuffisant rénal : La fluvastatine étant métaboiisée par voie hépatique, et ayant une élimination rénale minime, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (ct Mises en garde et précautions particulières d'emploi).

• Enfant : En raison de l'absence de données cliniques suffisantes, la prescription de fluvastatine ne peut être recommandée chez les enfants âgés de moins de 15 ans.

• Sujet âgé : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

CONTRE-INDICATIONS

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants : 
- hypersensibilité à l'un des constituants du médicament,
- affection hépatique évolutive, élévation prolongée des transaminases sériques (cf. Précautions particulières d'emploi : surveillance des tests hépatiques),
- chez la femme qui allaite.
Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association aux fibrates (cf. Interactions avec d'autres médicaments et autre forme d'interaction)

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La découverte d'une grossesse survenue sous traitement par Lescol nécessite d'interrompre le traitement (cf. Grossesse et allaitement). 

• Surveillance biologique hépatique : Comme avec les autres agents hypolipémiants, des élévations modérées des transaminases hépatiques ont été observées chez certains patients. Dans la majorité des cas, les transaminases sériques sont revenues aux valeurs initiales sans avoir nécessité l'arrêt du traitement. La signification de ces élévations n'est pas actuellement connue. Dans de rares cas, la survenue d'hépatite avec ou sans ictère a été observée, elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Elles paraissent justifier : un contrôle périodique des transaminases pendant la première année de traitement à intervalles plus rapprochés en cas d'élévation de celles-ci ; l'arrêt du traitement devant une augmentation persistante des ASAT et des ALAT supérieure à 3 fois la limite de la normate. Chez les patients ayant des antécédents de malacie hépatique ou chez les sujets cirrhotiques, la fluvastatine sera administrée avec précaution.

• Effets musculaires : - Des élévations légères et transitoires des taux plasmatiques de la créatine Kinase (CK) d'origine musculaire peuvent être observées chez les patients recevant de la fluvastatine, mais elles n'ont pas habituellement de retentissement clinique. Le traitement par l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase s'associe rarement à la survenue d'atteintes musculaires. Devant des signes cliniques évocateurs (douleur musculaire inexpliquées, sensibilité douloureuse ou faiblesse rnusculaire), un dosage de la CK d'origine musculaire sera pratiqué. Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CK d'origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit être arrêté. Le traitement doit être temporairement suspendu chez tout patient présentant un facteur prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (tel que infection aigue sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, perturbations métaboliques, endocriniennes ou électrolytiques sévères, épilepsie non contrôlée). Une rhabdomyolyse avec atteinte rénale secondaire à la myoglobinurie a été rapportée avec d'autres médicaments de cette classe.

INTERACTIONS

• Associations déconseillées :
Fibrates : risque majoré des effets indésirables à type de rhabdomyolyse.
• Associations nécessitant des précautions d'emploi :
Anticoagulants oraux : augmentations de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral.
• Autres associations :
Des études effectuées sur un nombre limité de volontaires sains ont permis de mettre en évidence l'absence d'interaction pharmacocinétique entre la fluvastatine et l'acide nicotinique ou la digoxine. L'association à la rifampicine réduit d'environ 50% la biodisponibilité de la fluvastatine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE 
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformaf dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substan¬ces responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes, ou en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la fluvastatlne lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Il n'y a pas d'indication à la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase au cours de la grossesse. Le traitement doit être arrêté lors de la découverte d'une grossesse survenue en cours de traitement. L'athérosclérose est un processus chronique, l'arrêt de l'hypocholestérolémiant durant la grossesse a peu d'Impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

ALLAITEMENT
En raison de l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel, le traitement est contre-indiqué pendant l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Au plan clinique : 
Les effets indésirables sont habituellement d'intensité modérée et transitoires :
- Troubles gastro-intestinaux mineurs (dyspepsie, nausées, douleurs abdominales),

- Troubles du système nerveux central : Fréquents : céphalées, insomnie. Très Rares : paresthésie, dysthésie et hyposthésie.

- Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux : Des atteintes musculaires (à type de crampes, myalgies) ont été rapportées avec la fluvastatlne. Ces atteintes ont parfois été assxiées à une rhabdomyolyse (cf. Mises en garde et précautions particulières d'emploi). Des cas de tendinopathies, parfois compliquées de rupture ont été rarement rapportées.

- Réactions d'hypersensibilité : Rares : éruption cutanée, prurit, urticaire. Très rares : oedème de Quincke, eczéma, vascularites et des thrombopénies.

- Effets hépatiques: (cf. Mises en garde et précautions particulières d'emploi) Très rares : hépatites avec ou sans ictère.

• Au plan biologique :
Les effets indésirables biologiques les plus fréquents sont :
- L'élévation de l'ASAT et (ou) de l'ALAT: une surveillance régulière des tests fonctionnels hépatiques est nécessaire (cf. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la normale doit conduire à l'arrêt du traitement.

- L'élévation de la CK: des élévations de la créatine kinase musculaire plasmatique ont été observées chez des patients recevant des inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase (cf. Mises en garde et précautions particulières d'emploi).

SURDOSAGE

En l'absence d'une thérapeutique spécifique, le traitement est purement symptomatique. 

PHARMACODYNAMIE

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétés hypocholestérolémiantes, est un inhibiteur compétitif de l'HMG-CoA reductase, enzyme responsable de la conversion de l'HMG-CoA en acide mévalonique, précurseur des stérols y compris le cholestérol. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol entraîne une diminution du cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse des récepteurs des LDL et augmente ainsi la captation du cholestérol-LDL circulant. Ce mécanisme se traduit par une baissé de la concentration plasmatique de cholestérol, La fluvastatine est un racémique dont l'un seulement des deux énantiomères est responsable de l'activité pharmacologique. Chez les patients présentant une hypercholestérolémie, la fluvastatine entraîne une baisse du cholestérol total, du cholestérol-LDL et de l'apolipoprotéine B. La fluvastatlne entraîne également une baisse modérée des triglycérides et une augmentation du cholestérol-HDL. 
Dans l'étude LIPS (Lescol Intervention Prévention Study), l'effet de la fluvastatine sur les événements coronaires graves a été évalué chez des patients avec une cholestérolémie normale ou élevée ayant eu une angloplastie coronaire. Le critère principal de jugement était les événements coronaires graves (décès d'origine cardiaque, infarctus non fatal, procédure de revascularisation).
Les taux moyens plasmatiques observés à l'inclusion étaient de 5,2 mmol/l (2 g/l) pour le cholestérol total et de 3,4 mmol/l (1,3 g/1) pour le LDL-cholestérol. Au cours de cet essai randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo, d'une duréade 4 ans, la fluvastatlne (n=844) à la dose de 80 mg par jour a réduit significativement le risque de survenue du premier événement coronaire grave de 22 % (p=0,013) comparativement au placebo (n = 833).

PHARMACOCINETIQUE

• Absorption : 
Après administration orale chez le volontaire sain à jeun, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %). Un ralentissement de la vitesse d'absorption est observé lorsque l'administration est faite après le repas, mais l'effet hypolipémlant de la fluvastatine ne paraît pas être influencé par la prise de nourriture. Les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques sont comparables, que l'administration ait lieu au cours du repas du soir ou 4 heures après.

• Distribution :
La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le site principal de son métabolisme. Plus de 98 % de la fluvastatine présente dans la circulation systémique sont liés aux protéines plasmatiques. Cette valeur est indé-pendante de la concentration dans le sang.

• Métabolisme :
Les principaux composés présents dans le sang sont la fluvastatlne inchangée et un métabolite pharmacologlquement inactif, l'acide N-désisopropyl propionique. Les métabolltes hydroxylés présentent une activité pharmacologique, mais ne sont pas retrouvés dans le sang. Les volés du métabolisme hépatique de la fluvastatine chez l'homme ont été définies et passent par le CYP-2C9. Ceci explique que la fluvastatine soit à l'origine de très peu d'Interactions médicamenteuses d'origine métabolique.

• Elimination :
Après administration de fluvastatine tritiée chez le volontaire sain, environ 6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l'urine et 93 % dans les fèces. La clairance plasmatique totale chez l'homme est de 1,8 ± 0,8 l/mln. Après administration de 40 mg par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne révèlent aucun signe d'accumulation. À la dose de 40 mg, la demi-vie est de 2,3 ± 0,9 heures. Les concentrations plasmatiques de fluvastatine sont indépendantes de l'âge et du sexe. Compte tenu de l'excrétion biliaire prédominante de la fluvastatine et de son métabolisme présystémlque important, une accumulation du produit est mise en évidence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique. Chez les cirrhotlques, les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques augmentent d'un facteur 2,5.