MIBRAL 10

Amlodipine.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 10 mg : boite de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION
p cp. Amlodipine bésilate (exprimé en amlodipine) 10 mg.

Excipients : Cellulose microcristalline + lactose pour compression directe (CELLACTOSE), carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Inhibiteur calcique sélectif à effet vasculaire (C08CA01 : dérivé de la dihydropyridine).

INDICATIONS

- Traitement préventif des crises d'angor: angor d'effort, angor spontané (dont l'angor de Prinzmetal).

- Hypertension artérielle.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

• Hypertension artérielle : La dose initiale est d'un comprimé (5 mg) une fois par jour, qui pourra être augmentée à 10 mg par jour en une seule prise en fonction de la réponse au traitement.

• Angine de poitrine : La dose initiale est d'un comprimé (5 mg) une fois par jour, qui pourra être augmentée à 10 mg par jour en une seule prise en fonction de la réponse au traitement. La dose quotidienne maximale est de 10 mg.

• Chez le sujet âgé : l'amlodipine, utilisée à des doses similaires chez le sujet âgé ou le sujet plus jeune, est tolérée de la même manière.

• Chez l'Insuffisant rénal : le traitement peut être débuté à la posologie usuelle recommandée. Les variations des concentrations plasmatiques ne sont pas corrélées avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable. Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses d'amlodipine en cas d'association avec des diurétiques thiazidiques, des bêta-bloquants ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

CONTRE-INDICATIONS

• Absolues :
- Hypersensibilité aux dihydropyridines.

• Relatives :
- Dantrolène.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE

• L'efficacité et la tolérance de l'amlodipine n'ayant pas été étudiées chez l'enfant, son utilisation chez l'enfant est déconseillée.
• En cas de survenue de signes cliniques {asthénie, anorexie, nausées persistantes), il est recommandé de doser les enzymes hépatiques. En cas d'élévation des taux et, à plus forte raison en cas d'ictère, le traitement doit être interrompu.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Insuffisance hépatique: la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez l'insuffisant hépatique. Les recommandations posologiques à suivre dans ce cas n'ayant pas encore été établies, il convient d'administrer le produit avec précaution chez ces patients.

• Grossesse et allaitement.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
En début de traitement, une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.

INTERACTIONS

• Déconseillée (par mesure de prudence) :

- Dantrolène (perfusion) : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
• Nécessitant des précautions d'emploi:

- Alpha-1 -bloquants {alfuzosine, prazosine): majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique sévère. Surveillance clinique. Recherche d'hypotension orthostatique dans les heures qui suivent la prise du médicament alpha-1-bloquant (en particulier en début de traitement par celui-ci).

- Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

- Rifampicine (décrit pour vérapamil, diltiazem et nifédipine): diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement parla rifampicine et après son arrêt

- Itraconazole (par extrapolation à partir de la nifédipine, de la félodipine et de l'isradipine) : risque majoré d'oedèmes par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.
• A prendre en compte:

- Bêta-bloquants: hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en Insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

- Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques): effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

- Corticoïdes, tétracosactide par voie générale: diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

- Neuroleptiques: effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
• Autres associations :

- Digoxine: par ailleurs, l'amlodipine ne modifie pas les taux plasmatiques ou la clairance rénale de la digoxine chez le volontaire sain.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatíf dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce Jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Il n'existe pas actuellement de données pertinentes, ou en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'amlodipine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'amlodipine pendant la grossesse.

ALLAITEMENT
Il n'existe pas de données concernant le passage de l'amlodipine dans le lait maternel. Cependant, comme avec d'autres dihydropyridines, les quantités retrouvées dans le lait maternel sont faibles, et aucun effet indésirable n'a été rapporté sur la base de quelques cas isolés. Par mesure de précaution, il convient d'éviter, si cela est possible, l'administration de ce médicament chez la femme qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment notés sont en rapport avec l'action vasodilatatrice du produit : céphalées, rougeurs ou sensation de chaleur de la face. Habituellement, ils apparaissent durant les premières semaines de traitement et s'atténuent lors de sa poursuite. Comme avec les autres dihydropyridines, un oedème des chevilles et/ou de la face peut apparaître. Son apparition est plus fréquente aux doses élevées.

On observe plus rarement :
- effets cardiaques: tachycardies, palpitations, syncope;
- effets cutanéomuqueux: alopécie, augmentation de la sudation, réaction allergique incluant prurit, éruption et angio-oedème. Comme avec les autres dihydropyridines, un élargissement gingival léger a été rapporté chez les patients atteints d'une gingivite/parodontite prononcée. L'élargissement peut être évité ou disparaître avec une hygiène buccale soigneuse ;
- effets digestifs: douleurs abdominales, dyspepsie, dysgueusie, perte de l'appétit, nausées, diarrhée, constipation, bouche sèche ;
- effets neuromusculaires: crampes musculaires, myalgie, arthralgie;
- effets hépatiques: hépatite, ictère et élévation des enzymes hépatiques ont été très rarement rapportés (principalement en rapport avec une cholestase) dont quelques cas assez sévères pour entraîner une hospitalisation, ils sont réversibles à l'arrêt du traitement;
- effets pulmonaires: dyspnée;
- effets génito-urinaires: pollakiurie, impuissance comme cela a été décrit sous d'autres antihypertenseurs, gynécomastie;
- effets neuropsychiques: asthénie, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, paresthésies, tremblements, troubles de la vue, troubles dépressifs;
- effet général: malaise;
- effet sanguin: thrombopénie;
- effet vasculaire: vascularite. Comme avec les autres antagonistes calciques, les événements suivants ont été rarement rapportés : douleurs angineuses, infarctus du myocarde, arythmie. Ils peuvent être liés à la pathologie préexistante au traitement et doivent faire discuter la poursuite du traitement.

SURDOSAGE

Un surdosage massif pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique entraînant une hypotension systémique marquée et probablement prolongée. Toute hypotension consécutive à une intoxication aiguë nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle. L'amlodipine n'est pas dialysable.

PHARMACODYNAMIE

L'amlodipine est un antagoniste du calcium appartenant à la famille des dihydropyridines qui agit à la fois sur les sites de fixation des canaux calciques de la 1-4 dihydropyridine et du diltiazem. Elle inhibe de manière prolongée l'entrée du calcium empruntant les canaux calciques lents au niveau des cellules musculaires lisses et des cellules myocardiques.
Comme les autres dihydropyridines, l'amlodipine possède chez l'animal des propriétés diurétiques et natriurétiques.
Le mécanisme de l'action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction significative des valeurs tensionnelles en position couchée ou debout sur l'ensemble du nycthémère sans entraîner d'accélération de la fréquence cardiaque.
L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.
L'amlodipine diminue les résistances périphériques totales (post-charge) sans induire de tachycardie réflexe. Ceci s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène. Elle entraîne une vasodilatation des artères et artérioles coronaires en augmentant ainsi l'apport myocardique en oxygène.
Chez les patients angoreux, l'administration d'amlodipine augmente la durée de l'effort, le délai d'apparition de l'angor et du sous-décalage du segment ST; elle réduit à la fois la fréquence des crises d'angine de poitrine et la consommation de trinitrine.
Comme les autres antagonistes du calcium, l'amlodipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques. Elle peut être utilisée chez les patients présentant diabète ou goutte.
Chez les patients transplantés rénaux hypertendus traités par ciclosporine, l'amlodipine, administrée à la posologie usuelle, diminue la pression artérielle, augmente le flux sanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire, et diminue les résistances vasculaires rénales.
Les conséquences à long terme de ces modifications sur la fonction du greffon ne sont pas évaluées.

PHARMACOCINETIQUE

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est totalement absorbée.

La biodisponibilité absolue de l'amlodipine varie de 64 à 80 %. Le pic plasmatique est tardif, survenant 6 à 12 heures après la prise.

Le volume de distribution est de 21 l/kg. La demi-vie d'élimination terminale est de 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration.

L'amlodipine est presque entièrement métabolisée en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines. Les études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques d'amlodipine sont plus élevées que chez le patient jeune, sans traduction clinique, la demi-vie d'élimination terminale étant inchangée. Une augmentation de la demi-vie est observée en cas d'insuffisance hépatique.

Chez le patient insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélées au degré d'insuffisance rénale.