MONO-TILDIEM LP
Diltiazem.
IDENTIFICATION DU MEDICAMENT
FORMES ET PRÉSENTATIONS
• Gélule à libération prolongée à 200 mg (rose et gris) : Étui de 28, sous plaquette thermoformée.
• Gélule à libération prolongée à 300 mg (rose et blanc) : Étui de 28, sous plaquette thermoformée.
COMPOSITION
- Gélule à 200 mg : p gélule p étui Diltiazem (DCI) 200 mg 5,6 g Chlorhydrate.
- Gélule à 300 mg : p gélule p étui Diltiazem (DCI) 300 mg 8,4 g chlorhydrate
Excipients (communs) : cellulose microcristalline, carmellose sodique, copolymères d'esters acryliques et méthacryliques, éthylcellulose, monoglycérides diacétylés, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule LP200 mg : gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir. Calibrage : n° 1.
Enveloppe de la gélule LP 300 mg : gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge. Calibrage : n° 0.
CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs, dérivé de benzothiazépine.
INDICATIONS
• Traitement préventif des crises d'angor stable.
• Hypertension artérielle.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
POSOLOGIE
Le traitement sera initié par une gélule de Mono-Tildiem LP 200 mg en une seule prise par jour, en particulier chez le patient âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique.
La posologie peut être augmentée à une gélule de Mono-Tildiem LP 300 mg par jour en fonction de la réponse thérapeutique et de la tolérance.
MODE D'ADMINISTRATION
L'heure de la prise au cours de la journée est indifférente, mais elle doit rester relativement constante chez un même patient.
La gélule doit être avalée sans être ouverte, ni croquée.
CONTRE-INDICATIONS
Absolues :
- Hypersensibilité au diltiazem.
- Bradycardie sévère ( 40 battements/minute).
- Dysfonctionnement sinusal.
- Blocs auriculoventriculaires de degrés II et III non appareillés.
- Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.
- Dantrolène en perfusion.
Relatives :
- Antiarythmiques, esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche).
- Femme enceinte ou susceptible de l'être.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration) ou un BAV de 1er degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement, de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.
• Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi, et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en début de traitement.
• En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.
• Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.
INTERACTIONS
Association contre-indiquée par mesure de prudence + Dantrolène (perfusion) : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vèrapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.
- Associations déconseillées :
+ Esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal). troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets).
+ Antiarythmiques : le diltiazem a des propriétés antiarylhmiques et, du point do vue des interactions médicamenteuses, il est à considérer comme tel. Leur coprescription est déconseillée du fait de l'augmentation possible des effets indésirables cardiaques par effets additifs. L'association a un autre antiarythmique est très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.
- Associations nécessitant des précautions d'emploi :
+ Alfentanil : augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l'analgésique en cas de traitement par le diltiazem.- Alpha-1-bloquants (alfuzosine, prazosine, tamsulosine et térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur et risque d'hypotension orthostatique sévère.
Une surveillance clinique doit être faite avec recherche d'hypotension orthostatique dans les heures qui suivent la prise du médicament alpha-1-bloquant (en particulier en début de traitement par celui-ci).
+ Amiodarone : risque accru de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Il convient de mener une surveillance clinique et de réaliser un ECG.
+ Bêta-bloquants : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets). Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.
+ Ciclosporine : augmentation des concentrations circulantes de ciclosporine. Le mécanisme invoqué est une inhibition du métabolisme de la ciclosporine. Il convient de diminuer la posologie de la ciclosporine, de contrôler la fonction rénale, de doser les taux circulants de ciclosporine et d'adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Carbamazépine : augmentation des concentrations circulantes de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique). Il convient de mener une surveillance clinique et de réduire éventuellement la posologie de la carbamazépine.
+ Esmolol (en cas de fonction ventriculaire gauche normale) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets). Il faut mener une surveillance clinique et ECG.
+ Midazolam (voie IV) : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation). Il convient de mener une surveillance clinique et de réduire la posologie pendant le traitement par le diltiazem.
+ Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Il convient de mener une surveillance clinique et d'adapter éventuellement la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt
+ Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Il convient de mener une surveillance de la tension artérielle et d'adapter la posologie de l'antihypertenseur si nécessaire.
Associations à prendre en compte :
+ Antidépresseurs imipraminiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse : Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Allaitement :Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel.
Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par le diltiazem est à éviter.
EFFETS INDÉSIRABLES
- Les plus fréquents, qui conduisent parfois à l'interruption du traitement, sont :
bradycardies sinusales symptomatiques, blocs sino-auriculaires, blocs auriculoventriculaires, éruptions cutanées. Ces dernières sont le plus souvent localisées et consistent en un érythème simple, une urticaire ou, exceptionnellement, un érythème desquamatif, éventuellement fébrile, régressif à l'arrêt du traitement, ou une vascularite, un érythème polymorphe, une dermatite exfoliative, une pustulose exanthématique aiguë généralisée, une photosensibilité et, au plan muqueux, une hyperplasie gingivale.
- Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, malaises, palpitations, vertiges, bouffées vasomotrices et oedèmes des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, en relation avec l'activité pharmacologique du principe actif, et surviennent plus volontiers chez le sujet âgé. Ces effets sont en général peu fréquents, bénins et transitoires.
- Les autres effets secondaires sont rares et transitoires : asthénie, troubles digestifs (dyspepsies, épigastralgies, sécheresse buccale, nausées, constipation ou diarrhée).
- De rares cas d'augmentations isolées, modérées et transitoires, des transaminases hépatiques ont été observés à la période initiale du traitement.
- De très exceptionnels cas d'hépatites cliniques ont été rapportés, réversibles à l'arrêt du traitement-
- Exceptionnels cas de syndrome extrapyramidal et de gynécomastie.
SURDOSAGE
Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, et des troubles de la conduction auriculoventriculaire.
- Le traitement, à entreprendre en milieu hospitalier, comprendra : lavage gastrique, diurèse osmotique.
- Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique temporaire.
- Les antidotes proposés sont : l'atropine, l'adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.
PHARMACODYNAMIE
Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.
Chez l'animal :
Propriétés antiangineuses :
Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs et sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.
Propriétés antihypertensives :
En réduisant l'entrée du calcium dans les cellules des muscles lisses vasculaires, le diltiazem diminue le tonus artériel et entraîne une vasodilatation, responsable d'une diminution des résistances périphériques. Dans différents modèles animaux d'hypertension, en particulier chez le rat génétiquement hypertendu, le diltiazem réduit la pression artérielle sans tachycardie réflexe. Il ne modifie pas le débit cardiaque et maintient le débit rénal. En outre, il inhibe préférentiellement les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline et de l'angiotensine II. Chez le rat hypertendu, le diltiazem augmente la diurèse sans modifier le rapport sodium/potassium urinaire. Le diltiazem diminue l'hypertrophie myocardique chez le rat spontanément hypertendu. Le diltiazem réduit le développement de la calcinose artérielle chez le rat. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'hypertension, d'environ 50 % de celle du diltiazem.
- Chez l'homme :
Propriétés antiangineuses :
Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances. Par son action bradycardisante modérée bien mise en évidence sur les fréquences cardiaques supérieures ou égales à 75 battements par minute et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque. Sur le plan électrophysiologique, chez le sujet normal, le diltiazem est modérément bradycardisant, allonge discrètement la conduction intranodale et n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien et infrahissien.
Propriétés antihypertensives :
Au niveau vasculaire, l'action antagoniste du calcium du diltiazem s'exprime par une vasodilatation artérielle modérée, et améliore la compliance des grosses artères. Cette vasodilatation entraîne, chez l'hypertendu, une baisse de la pression artérielle liée à la baisse des résistances périphériques, sans provoquer de tachycardie réflexe. Au contraire, il existe un effet bradycardisant, plus marqué sur les fréquences cardiaques élevées. Les débits sanguins viscéraux, en particulier rénal et coronaire, sont maintenus ou augmentés. Un effet natriurétique discret est observé après administration aiguë. En traitement prolongé, le diltiazem ne stimule pas le système rénine-angiotensine-aldostérone et n'entraîne pas de rétention hydrosodée, ce dont témoigne l'absence de variation du poids et de modification de la composition hydroélectrolytique du plasma. Au niveau cardiaque, le diltiazem exerce un effet vasodilatateur coronarien, et réduit, chez l'hypertendu, l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il ne modifie pas sensiblement le débit cardiaque. Il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur un myocarde sain. Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque et peut présenter un effet dépresseur sur le noeud sinusal pathologique. Il ralentit la conduction auriculoventriculaire, avec risque de BAV. Le diltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien et infrahissien. Le diltiazem n'a pas d'influence sur la glycorégulation ni sur le métabolisme lipidique, en particulier, les lipoprotéines plasmatiques.
PHARMACOCINETIQUE
• La cinétique du diltiazem est linéaire et non saturable. - Chez le volontaire sain, en administration orale chronique, le diltiazem est bien absorbé (90 %).
• La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration maximale.
• La biodisponibilité de la gélule Mono-Tildiem LP est de 35 % ± 5 en raison de l'effet de premier passage hépatique.
• Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 à 85 %. Il est fortement métabolisé par le foie. - On ne retrouve que 0,7 à 5 % de diltiazem inchangé dans les urines. - Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.
• Mono-Tildiem LP 200 mg : les concentrations observées, après administration de Mono-Tildiem LP 200 mg chez le sujet âgé, sont plus élevées que celles obtenues chez le sujet jeune. Toutefois, elles restent inférieures à celles observées chez le sujet jeune après administration de Mono-Tildiem LP 300 mg. Les concentrations plasmatiques observées chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.
• Mono-Tildiem LP 300 mg : les concentrations plasmatiques chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.
• La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique de Mono-Tildiem LP ; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.
• Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.