DIVARIUS

Divarius® 

Mésilate de paroxétine.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

DIVARIUS 20 mg, comprimé pellicule sécable.
Boite de 28.

COMPOSITION
Paroxétine 20,00 mg ; sous forme de mésilate de paroxétine 25,83mg pour un comprimé pellicule sécable.

Excipients: Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage :Hydromellose, dloxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, macrogol 4000.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antidépresseur - Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.

INDICATIONS

Traitement de :

- Episode dépressif majeur ;

- Troubles Obsessionnels Compulsifs ;

- Trouble Panique avec ou sans agoraphobie ;

- Trouble Anxiété Sociale / Phobie sociale ;

- Trouble Anxiété Généralisée ;

- Etat de stress post-traumatique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Il est recommandé d'administrer la paroxétine en une prise journalière.

• Episode depressif majeur : La posologie recommandée est de 20mg par jour, CTJ : 0,70 à 0,76 (28 et 14 cp). En général l'amélioration du patient débute après une semaine du traitement mais peut ne devenir manifeste qu'à partir de la deuxième semaine. Comme avec tous les médicaments antidépresseurs, la posologie doit être revue et ajustée si nécessaire au cours des 3 à 4 semaines suivant le début du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Chez certains patients présentant une réponse insuffisante sous 20 mg, la posologie peut être augmentée graduellement par palier de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition des symptômes.

• Troubles obsessionnels compulsifs : La posologie recommandée est de 40 mg par jour, CTJ : 1,40 à 1,52 (28 et 14 cp.). Le traitement sera débuté à la dose de 20 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement par paliers de 10 mg jusqu'à la dose recommandée. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de la dose, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Les patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs doivent être traité pendant une période suffisante afin d'assurer la disparition des symptômes. Cette période peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

• Trouble Panique : La posologie recommandée est de 40 mg par jour, CTJ : 1,40 à 1,52 (28 et 14 cp). Le traitement sera débuté à la dose de 10 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement par paliers de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique jusqu'à la dose recommandée. Une faible dose initiale est recommandée afin de minimiser l'aggravation potentielle des symptômes du trouble panique, pouvant survenir en début du traitement. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de la dose, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Les patients atteints de troubles panique doivent être traités pendant une période suffisante afin d'assurer la disparition des symptômes. Cette période peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps (voir rubrique Propriétés Pharmacodynamiques).

• Trouble Anxiété Sociale / Phobie Sociale : la posologie recommandée est de 20mg par jour, CTJ : 0,70 à 0,76 (28 et 14 cp.). En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de la dose par palier de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50mg par jour. L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voir rubrique Propriétés Pharmacodynamiques).
• Trouble Anxiété Généralisée : La posologie recommandée est de 20 mg par jour, CTJ : 0,70 à 0,76 (28 et 14 cp.). En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfices d'une augmentation progressive de dose par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

• Etat de stress post-traumatique :
INFORMATIONS GÉNÉRALES :
• SYMPTOMES DE SEVRAGE OBSERVES LORS DE L'ARRET DE LA PAROXETINE : Un arrêt brutal du traitement doit être évité (Voir rubriques : Mises en garde spéciales et Précautions particulières d'emploi et Effets Indésirables). Le schéma utilisé au cours des essais cliniques comportait une interruption progressive de traitement avec diminution de la dose journalière par paliers de 10 mg par semaine. La survenue de symptômes gênants lors de la diminution de la dose ou l'arrêt du traitement pourra nécessiter la reprise de la dose précédemment prescrite. Le médecin pourra ensuite poursuivre la diminution de la dose à un rythme plus progressif.
• Populations particulières :

- Sujets âgés :
Une augmentation des concentrations plasmatiques est observée chez les sujets âgés mais elle demeure cependant dans les limites de celles observées chez les patients plus jeunes. La posologie initiale est la même que chez l'adulte. Une augmentation de dose pourra être utile chez certains patients, mais la dose maximale ne devra pas excéder 40 mg par jour;
- Enfants et adolescents (7-17 ans) :
La paroxétine est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent, des études cliniques contrôlées ayant montré que la paroxétine était associée à un risque accru de comportement suicidaire et d'hostilité. De plus, l'efficacité de la paroxétine n'a pas été suffisamment démontrée dans ces essais (voir rubriques : Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et Effets Indésirables) ;
- Enfant âgé de moins de 7 ans : L'utilisation de la paroxétine n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 7 ans. La paroxétine est déconseillée tant que son efficacité et sa sécurité d'emploi n'ont pas été démontrées dans cette tranche d'âge ;
-Insuffisance hépatique et rénale :
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la paroxétine est observée chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ainsi que chez l'insuffisant hépatique. La posologie recommandée la plus faible ne devrait donc pas être dépassée chez ces patients.

MODE D'ADMINISTRATION

Les comprimés doivent être avalés plutôt que croqués, le matin au cours du petit déjeuner.

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité connue à la paroxétine ou à l'un de ces excipients.

- La paroxétine est contre-indiquée en association aux inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO). Le traitement avec la paroxétine pourra être initié 2 semaines après l'arrêt d'un traitement par un IMAO non sélectif, ou au moins 24 heures après l'arrêt d'un IMAO sélectif (ex : moclobémide). Respecter un délai d'au moins une semaine entre l'arrêt de la paroxétine et le début du traitement par un IMAO. La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec la thioridazine.

En effet, comme les autres inhibiteurs du CYP450 2D6, elle est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de thioridazine (voir rubrique : Interactions avec d'autres médicaments et d'autres formes d'interactions). L'administration de thioridazine seule peut conduire à Un allongement de l'intervalle QTc associé à des arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointe, et à une mort subite.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le traitement par la paroxétine doit être initié avec prudence 2 semaines après l'arrêt d'un traitement par IMAO non sélectif ou 24 heures après l'arrêt d'un IMAO sélectif. La dose de la paroxétine doit être aug-mentée progressivement jusqu'à obtention d'une réponse thérapeutique optimale (voir rubriques : Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et Autres formes d'interaction).

• Enfants et adolescents de moins de 18 ans : l'utilisation de DIVARIUS est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et Idées suicidaires) et de type hostile (particulièrement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont:' été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et ado-lescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

• Suicide / idées suicidaires : La dépression est associée à une augmentation du risque d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide. Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne survenir qu'après quelques semaines de traitement, voire plus tardivement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à cette amélioration. L'expérience clinique avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement. Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la paroxétine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles prises pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients souffrant d'autres troubles psychiatriques. Le risque de tentative de suicide, ou de pensée suicidaire est accru chez les patients ayant des antécédents de comportement ou de pensées suicidaires, ou chez ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement. Ces patients devront être étroitement surveillés pendant le traitement. Le risque de comportement suicidaire pourrait être accru chez les jeunes adultes âgés de 18 à 29 ans qui devront donc faire l'objet d'une surveillance particulière lors du traitement. Les données concernant le risque de comportement suicidaire chez les patients naïfs de traitement sont insuffisantes, mais une surveillance attentive devrait être exercée. Les patients (et les personnes qui s'occupent d'eux) doivent être avertis de la nécessité de surveiller l'apparition d'idées/comportements suicidaires ou de pensées d'auto-agression, et de s'enquérir immédiatement d'un avis médical le cas échéant.

• Akathisie : L'utilisation de la paroxétine a été associée à l'apparition d'akathisie, caractérisée par une sensation intérieur d'impatience et d'agitation psychomotrice, telle qu'une impossibilité de rester assis ou debout tranquillement, associée en général à un sentiment de désarroi. Ces symptômes surviennent plutôt dans les premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de la posologie peut être préjudiciable.
• Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques : Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou un tableau évocateur de syndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir lors du traitement par la paroxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicaments sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques. Ces syndromes pouvant menacer le pronostic vital, le traitement par la paroxétine devra être arrêté si de tels effets surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonles, dysautonomie accompagnée de possibles fluctuations rapides des constantes vitales, modification de l'état psychique incluant confusion, Irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma). Un traitement symptomatique devra être instauré. La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec les précurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, l'oxitrip-tan) en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubriques Contre-Indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Manie : Comme pour tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'épisode maniaque. En cas de virage maniaque, le traitement par la paroxétine doit être arrêté. Insuffisance rénale/ hépatique : une attention particulière est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

• Diabète : Les traitements par inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la sérotonine (ISRS) peuvent déséquilibrer le contrôle glycémique des patients diabétiques. L'adaptation des doses d'Insuline ét/ou de l'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire.

• Epilepsie : Comme d'autres antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients épileptiques.

• Convulsions : L'incidence globale des crises convulsives est inférieure à 0,1 % chez les patients traités par la paroxétine. La survenue des crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

• Electroconvulsivothérapie (ECT) : Il existe peu de données cliniques sur l'administration concomitante de paroxétine et d'électroconvulsivothéraple.

• Glaucome : Comme d'autres ISRS, la paroxétine provoque parfois une mydriase et devra être utilisée avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angle étroit ou un antécédent de glaucome.
Pathologies cardiaques : Les précautions d'usage doivent être observées chez les patients présentant des pathologies cardiaques.

• Hyponatrémie : Une Hyponatrémie a été rarement rapportée, principalement chez le sujet âgé. Une attention particulière devra également être portée aux patients présentant un risque d'hyponatrémie lié à un traitement concomitant ou une cirrhose. L'hyponatrémle est généralement réversible à l'arrêt de la paroxétine.

• Hémorragies : Des saignements cutanés tels des ecchymoses et des purpuras ont été rapportés avec les ISRS. D'autres manifestations hémorragiques, telles que des hémorragies gastro intestinales, ont été rapportées. Le risque peut être accru chez les patients âgés. La prudence est conseillée chez les patients traités simultanément par ISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant surla fonction piaquettaire ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement (ex : antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'aspirine, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologie qui les prédisposent à des saignements

• Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par paroxétine : les Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents, particulièrement si l'arrêt est brutal (voir rubrique Effets indésirables). Dans les essais cliniques, des effets indésirables ont été observés lors de l'arrêt du traitement chez 30% des patients traités par la paroxétine contre 20% des patients recevant un placebo. La survenue de symptômes de sevrage n'est pas synonyme d'addiction ou de dépendance. Le risque de symptômes de sevrage peut être fonction de plusieurs facteurs Incluant la durée du traitement, la posologie et le taux de réduction de la dose. Ont été rapportés : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations à type de décharge électrique), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausée, tremblement, confusion.
hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, Instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée, mais ils peuvent être d'intensité plus sévère chez certains patients. Ils surviennent généralement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement, mais quelques très rares cas ont été rapportés chez des patients ayant accidentellement sauté une prise. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs en 2 semaines même si, chez certaines personne, ils peuvent se prolonger (2-3 mois voire plus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de paroxetine sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les besoins des patients (voir « symptômes de sevrage observé lors de l'arrêt de la paroxetine », rubrique Posologie et mode d'administration). En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indlqué en cas de galactosémle congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactose.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

L'expérience clinique a montré qu'un traitement par la paroxétine n'entraîne pas d'altérations des fonctions cognitives ou psychomotrices. Néanmoins, comme avec tout médicament psychoactif, les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent être mis en garde concernant leur aptitude à conduire des machines. Bien que la paroxétine n'augmente pas les atteintes mentales et motrices causées par l'alcool, l'utilisation concomitante de la paroxétine et de l'alcool est déconseillée.

INTERACTIONS

- Médicaments sérotoninergiques : Comme avec les autres ISRS, l'association de la paroxetine à des médicaments sérotoninergiques (incluant IMAO, L-tryptophane, trlptans, tramadol, llnézollde, ISRS, lithium et préparations à base de millepertuis-hypericum perforatum) peut entraîner une majoration des effets de la sérotonine (syndrome sérotoninergiques : voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).Une attention particulière et une surveillance clinique étroite sont recommandées lorsque ces médicaments sont associés à la paroxetine.

- Enzymes du métabolisme : Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxetine peuvent être modifiés par l'Inhibition ou par l'induction des enzymes la métabolisant. Lorsque la paroxetine doit être associée à un inhibiteur enzymatique connu, les doses recommandées les plus faibles seront utilisées. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire lorsque la paroxetine est associée à des inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phény-to'îne). Tout ajustement ultérieur de posologie sera basé sur l'effet clinique observé (tolérance et efficacité)..

- Procyclidine : L'administration journalière de paroxetine accroît significativement les concentrations plasmatiques de procyclidine. Si des effets anti-cholinergiques sont observés, la dose de procyclidine devra être réduite.
- Anti-convulsivants : Carbamazépine, phénytoïne, valporate de sodium. L'administration concomitante ne semble pas avoir d'influence sur le profil pharmaco-cinétique/dynamlque chez les patients épileptiques.

- Inhibition du CYP2D6 par la paroxetine : Comme d'autres antidépresseurs, parmi lesquels d'autres ISRS, la paroxetine Inhibe l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique. L'inhibition de cette enzyme peut entraîner l'augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés metabolises par elle. Ces médicaments comprennent certains antidépresseurs tricycliques (clomipramine, nortriptyline et désipramine), les neuroleptiques de type phénothiazine (ex : perphenazine et thioridazine, voir rubrique contre-indications), la risperidone, certains antiarythmiques de type 1c (ex : propafenone et flécaïnlde) et le métoprolol. Il n'est pas recommandé d'utiliser la paroxetine en association avec le métoprolol lorsqu'il est administré dans l'insuffisance cardiaque, en raison d'un index thérapeutique étroit du métoprolol dans cette indication.

- Alcool : Comme avec les autres traitements psychotropes, les boissons alcoolisées sont déconseillées pendant le traitement.

- Anticoagulants oraux : Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxetine et les anticoagulants oraux. L'administration concomitante de paroxetine avec ces médicaments peut entraîner une augmentation de l'activité anticoagulante et du risque hémorragique. La paroxetine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients traités par anti-coagulants oraux (voir rubrique Mises en garde spéciales et Précautions particulières d'emploi).

- Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acides acétylsalicilique, autres agents antiplaquettaires : Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxetine et les AINS/acIde acétylsalicylique. L'administration concomitante de ces médicaments peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique Mises en garde spéciales et Précautions particulières d'emploi). La prudence est conseillée chez les patients traités par des ISRS en association avec les anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou susceptibles d'augmenter le risque de saignement (ex : antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothlazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'aspirine, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologies qui les prédisposent aux saignements.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Quelques études épidémiologiques suggèrent une légère augmentation du risque de malformation cardlovasculaire (communication interventriculaire en particulier et interauriculaire) chez les enfants de mère traitée par la paroxétine pendant le 1er trimestre de grossesse. Le mécanisme n'est pas connu. Ces données suggèrent que le risque d'avoir un enfant avec une malformation cardiovascular est Inférieur à 2% pour une mère exposée à la paroxétine, alors que le taux attendu de ce type d'anomalie est d'environ 1 % dans la population générale. Les données disponibles ne suggèrent pas une augmentation du taux de l'ensemble des malformations congénitales. La paroxétine ne sera utilisée pendant la grossesse que si elle est strictement nécessaire. Le médecin devra évaluer l'Intérêt d'un traitement alternatif chez une femme enceinte ou envisageant de l'être. Une Interruption brutale du traitement doit être évitée au cours de la grossesse (voir « Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt de la paroxétine », rubrique Posologie et mode d'administration). Une surveillance du nouveau-né devra être effectuée si l'utilisation de la paroxétine est poursuivie jusqu'en fin de grossesse, particulièrement au troisième trimestre. Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après administration de paroxétine chez la mère pendant le troisième trimestre de la grossesse : détresse res-piratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température, difficulté d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité, Irritabilité, léthargie, pleurs permanents, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques soit à des symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, ces symptômes surviennent immédiatement ou presque après l'accouchement (moins de 24h). Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction mais n'indiquent pas d'effets délétères directs sur la grossesse, le développement embryo/foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité pré-clinique).

ALLAITEMENT
De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le lait maternel. Dans les études publiées, les concentrations sériques des nourrissons allaités indétectables (< 2ng/ml) ou très faibles (< 4ng/ml). Aucun signe d'un effet du médicament n'a été observé chez ces nourrissons. Néanmoins, le traitement par la paroxétine est déconseillé pendant l'allaitement, à moins que les bénéfices attendus chez la mère ne justifient les risques potentiels pour le nourrisson.

EFFETS INDÉSIRABLES

Certains des effets indésirables listés ci-dessous peuvent diminuer en intensité et en fréquence en cas de poursuite du traitement et ne nécessitent pas, en général, l'arrêt du traitement. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système organe et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents {> 1/10), fréquents (> 1/100, <1/10), peu fréquents (> 1/1000, <1/100), rares (> 1/10000, <1/1000), et très rares (< 1/10000), incluant des observations Isolées.

- Troubles hématologiques et du système lymphatique : Peu fréquents : saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux (surtout ecchymoses) ; Très rares : thrombocytopénie
- Troubles du système immunitaire : Très rares: réactions allergiques (incluant urticaire et oedème de Quincke)

- Troubles endocriniens : Très rares : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH)

- Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquents : diminution de l'appétit ; Rares : hyponatrémle. La plupart des cas ont été décrits chez des patients âgés et sont parfois dus à un syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).

- Troubles psychiatriques : Fréquents : somnolence, insomnie ; Peu fréquents : confusion, hallucinations; Rares: réactions maniaques, agitation, anxiété, dépersonnalisation, attaques de panique, akathisle (voir rubrique Mises en gardes spéciales et précautions particulières d'emploi particulières) ; Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologie sous-jacente.

- Troubles du système nerveux : Fréquents : sensations vertigineuses, tremblements ; Peu fréquents : syndromes extrapyramidaux ; Rares : convulsions ; Très rares : syndrome sérotoninerglque (les symptômes peuvent inclure agitation, confusion, hyper-sudation, hallucinations, hyperréflexie, myoclonle, frissons, tachycardie et tremblements) ; Des syndromes extra-pyramidaux Incluant des dyskinésies bucco-faclales ont été rapportés chez les patients ayant parfois des mouvements anormaux sous-jacents ou chez des patients traités par des neuroleptiques.

- Troubles oculaires : Fréquents : vision trouble ; Très rares : glaucome aigu

- Troubles cardiaques : Peu fréquents : tachycardie sinusale ; Rares : bradycardie

- Troubles vasculaires : Peu fréquents : élévations ou diminutions transitoires de la pression artérielle ; Des cas d'élévations ou de diminutions transitoires de la pression artérielle ont été rapportés à la suite d'un traitement par la paroxétine, habituellement chez des patients ayant une hypertension artérielle ou une anxiété pré-existantes.

- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Fréquents : bâillements

- Troubles gastro-intestinaux : Très fréquents : nausées ; Fréquents : constipation, diarrhée, sécheresse buccale ; Très rares : saignements gastro-intestinaux

- Troubles hépato-biliaires : Rares : élévation des enzymes hépatiques ; Très rares : atteintes hépatiques (telles que hépatites, parfois associée à une ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire) ; Des cas d'élévation d'enzymes hépatiques ont été rapportés. Très rarement, des cas d'hépatites, parfois associées à un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire ont été rapportés après ia commercialisation de la paroxétine. En cas d'élévation prolongée des résultats des tests de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

- Troubles cutanés et du tissu sous-cutané : Fréquents : hypersudation ; Peu fréquents : éruption cutanée, prurit ; Très rares : réactions de photosensibilisation

- Troubles du rein et des voies urinaires : Peu fréquents : rétention urlnaire

- Troubles des organes de reproduction et du sein : Très fréquents : dysfonction sexuelle ; Rares : hyperprolactiné-mie/galactorrhée ;Très rares : priapisme

- Troubles musculo-squelettiques : Rares : arthralgies, myalgie

- Troubles généraux : Fréquents : asthénie, prise de poids ; Très Rares : oedèmes périphériques.
• SYMPTÔMES DE SEVRAGE A L'ARRET DU TRAITEMENT : Fréquents : sensations vertigineuses, troubles sensoriels, troubles du sommeil, anxiété, céphalées. Peu fréquents : agitation, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, instabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, diarrhée, irritabilité. L'arrêt du traitement par la paroxétine, particulièrement quand ¡I est brutal, entraîne fréquemment des symptômes de sevrage. Ont été observés : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations à type de décharges électriques), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces effets sont d'intensité légère à modérée, et spontanément résolutifs : cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés. Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de paroxétine lorsque le traitement n'est plus nécessaire (voir rubriques Posologie et Mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

• EFFETS INDESIRABLES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES PEDIATRIQUES : Au cours d'essais cliniques à cour terme (jusqu'à 10-12 semaines) chez l'enfant et l'adolescent, les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par la paroxétine, avec une fréquence a 2% et au moins deux fols supérieure à celle observée dans le groupe placebo : augmentation des comportements suicidaires (incluant tentatives de suicide et pensées suicidaires), comportement d'auto-agression et augmentation de l'hostilité. Pensées suicidaires et tentatives de suicide ont été principalement observées au cours des essais cliniques chez des adolescents atteints d'épisodes dépressifs majeurs. L'augmentation de l'hostilité a notamment été observée chez les enfants souffrant de troubles obsessionnels compulsifs en particulier chez les enfants de moins de 12 ans. Les autres effets indésirables observés plus souvent dans le groupe paroxétine comparativement au groupe placebo étaient : diminution de l'appétit, tremblement, hypersudation, hyperkinésie, agitation, labllité émotionnelle (incluant pleurs et fluctuations de l'humeur). Dans les études comportant un schéma d'arrêt progressif du traitement, les symptômes rapportés durant la phase de réduction de posologie ou l'arrêt du traitement, avec une fréquence a à 2 % et au moins double de celle observée dans le groupe placebo étaient : labiiité émotionnelle (incluant pleurs et fluctuations de l'humeur, auto-agression, pensées suicidaires et tentative de suicide), nervosité, sensations vertigineuses, nausées et douleurs abdominales (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

SURDOSAGE

• Symptômes et signes :
Les informations disponibles sur les cas de surdosage à la paroxétine démontrent qu'il existe une marge de sécurité importante. Lors de surdosages avec la paroxétine, à côté des symptômes mentionnés en rubrique. " Effets indésirables", les symtômes suivants ont été observés : vomissements, mydriase, fièvre, modifications de la pression artérielle, céphalées, contractions musculaires involontaires, agitation, anxiété et tachycardie. Les patients se sont généralement rétablis sans séquelles sérieuses, même dans les cas où des doses allant jusqu'à 2000 mg avaient été prises, seules. Des effets tels que coma ou modifications de l'ECG, d'évolution très rarement fatale, ont été rapportés occasionnellement, généralement en cas de polyintoxicatlons avec d'autres médicaments psychotropes, voire l'alcool.

• Traitement :
Il n'existe pas d'antidote spécifique de la paroxétine.
Le traitement comporte les mêmes mesures.
genérales que pour tout surdosage avec des antidépresseurs. Lorsque cela est approprié, l'estomac devra être vidé, soit par induction de vomissements, soit par lavage ou les deux. Le traitement pourra être complété par l'administration répétée de charbon activé, 20 à 30g toutes les 4 à 6 heures pendant les 24 heures suivant le surdosage. Une surveillance régulière des constantes et une observation étroite des patients sont indiquées.

PHARMACODYNAMIE

• Mécanisme d'action : La paroxétine est un inhibiteur puissant et sélectif de la recapture de la 5-hydroxytryptamine (5HT, sérotonine). Son action antidépressive et son efficacité dans le traitement des Troubles Obsessionnels Compulsifs, du trouble Anxiété Sociale/Phobie Sociale, du trouble Anxiété Généralisée, de l'Etat de stress post-traumatique et du trouble Panique semblent être dues à son inhibition spécifique de la recapture de la sérotonine dans les neurones cérébraux. La paroxétine n'est pas chimiquement apparentée aux antidépresseurs tricycliques, tétracycliques et autres antidépresseurs disponibles. La paroxétine a une faible affinité pour les récepteurs muscariniques cholinergiques et les études effectuées sur l'animal n'ont montré qu'une faible activité anticholinergique. En relation avec cette action sélective, des études in vitro ont montré que, contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, la paroxétine a peu d'affinité pour les récepteurs alpha 1, alpha 2, et bêta adrénergiques, dopamlnergiques (D2), 5-HT1 apparentés, 5-HT2 et histaminergiques (H1). Cette absence d'interaction avec les récepteurs post-synaptiques in vitro est corroborée par des études in vivo qui démontrent l'absence d'effet dépresseur sur le système nerveux central ainsi que de propriétés hypotensives.
• Effets pharmacodynamiques : La paroxétine n'altère pas les fonctions psychomotrices et ne potentiallse pas les effets dépresseurs et l'éthanol. Comme avec (es autres ISRS, la paroxétine entraîne des symptômes de stimulation excessive des récepteurs à la sérotonine lorsqu'elle est administrée chez l'animal ayant reçu au préalable des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou du tryptophane. Les études comportementales et électroencéphalographiques (EEG) montrent que la paroxétine est faiblement activatrice à des doses généralement supérieures à celles entraînant l'inhibition de la recapture de la sérotonine. Ces propriétés activatrices ne sont pas de nature amphétaminlque. Les études chez l'animal indiquent que la paroxétine est bien tolérée au niveau cardiovasculaire. Chez le volontaire sain, la paroxétine n'entraîne pas de modification cliniquement significative de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme. Contrairement aux antidépresseurs qui inhibent la recapture de la noradrénaline, les études indiquent que la paroxétine a une faible propension à inhiber les effets anti-hypertenseurs de la guanéthidine. Dans le traitement des troubles dépressifs, la paroxétine montre une efficacité comparable aux antidépresseurs standards. La paroxétine peut avoir un intérêt thérapeutique chez les patients ne répondant pas aux thérapeutiques standards. La prise matinale de la paroxétine n'a pas d'effet préjudiciable sur la qualité ou la durée du sommeil. De plus les patients sont susceptibles d'améliorer leur sommeil quand ils répondent au traitement par la paroxétine.
• Dose réponse : Dans les études à dose fixe, la courbe de dose-réponse est aplatie, suggérant l'absence de bénéfice à utiliser des doses recommandées en terme d'efficacité. Cependant, quelques données cliniques suggèrent que l'augmentation des doses pourrait être bénéfique chez certains patients.
• Efficacité à long terme : L'efficacité à long terme de la paroxétine dans la dépression a été démontrée dans une étude de maintien d'efficacité sur 52 semaines (suivant un schéma de type « prévention des rechutes ») :12 % des patients recevant de la paroxétine (20-40 mg par jour) ont rechuté versus 28 % des patients dans le bras placebo. L'efficacité à long terme de la paroxétine dans les troubles obsessionnels compulsifs a été démontrée par 3 études de maintien d'efficacité sur 24 semaines, de type « prévention des rechutes ». L'une des 3 études a montré une différence significative entre la proportion des rechutes sous paroxétine (38 %) et celle sous placebo (59 %). L'efficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du trouble Panique a été démontrée par une étude de maintien d'efficacité sur 24 semaines de type « prévention des rechutes » : 5% des patients sous paroxétine (10-40 mg) ont rechuté versus 30 % des patients sous placebo. Cela a été confirmé dans une étude de maintien d'efficacité sur 36 semaines. L'efficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du trouble Anxiété Sociale, du trouble Anxiété Généralisée et de l'Etat de stress post-traumatique n'a pas été suffisamment démontrée.

PHARMACOCINETIQUE

• Absorption : La paroxétine est bien absorbée par vole orale et subit un effet de premier passage hépatique. En raison de cet effet, la quantité de paroxétine présente dans la circulation systématique est inférieure à celle absorbée par le tractus gastro-intestinal.
Une saturation partielle de l'effet de premier passage hépatique et une diminution de la clai-rance plasmatique surviennent quand l'exposition de l'organisme au produit augmente après la prise de doses uniques plus élevées ou de doses répétées. Il en résulte une augmentation disproportionnée des concentrations plasmatiques, entraînant des paramètres pharmacocinétiques non constants et par conséquent, une cinétique non linéaire du produit. Cependant cette non linéarité est généralement faible et limitée aux sujets présentant des taux plasmatiques bas lors de l'administration de faibles doses. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont atteintes après 7 à 14 jours de traitement avec les formes à libération immédiate ou prolongée et les paramètres restent stables lors du traitement à long terme.
• Distribution : La paroxétine est très largement distribuées dans les tissus et les résultats de pharmacocinétique montrent que seulement 1 % de la paroxétine absorbée reste dans le compartiment plasmatique. Environ 95% de la paroxétine présente est fixée aux protéines plasmatiques aux concentrations thérapeutiques. Aucune corrélation n'a été démontrée entre les concentrations plasmatiques de paroxétine et les effets cliniques observés (effets indésirables et efficacité). Chez l'animal, de faibles quantités passent dans le lait maternel et chez le foetus.
• Métabolisme : Les principaux métabolites de la paroxétine sont des produits polaires et conjugués d'oxydation et de méthylation, facilement éliminés. Considérant leur faible activité pharmacologique, il est peu probable qu'ils contribuent aux effets thérapeutiques de la paroxétine. Le métabolisme de la paroxétine ne compromet pas l'action sélective de la paroxétine sur la recapture de la sérotonine.
• Elimination : L'élimination urinalre de la paroxétine sous forme inchangée représente généralement moins de 2 % de la dose initiale tandis que celle des métabolites atteint environ 64 %. Environ 26 % de la dose, dont moins de 1 % est sous forme inchangée, est éliminée dans les fèces, probablement par voie biliaire. L'élimination de la paroxétine s'effectue donc presque entièrement sous forme métabolisée. L'élimination des métabolites est biphasique : elle résulte initialement du premier passage hépatique, puis d'une élimination systémique de la paroxétine. La demi-vie d'élimination est variable, mais généralement de 24 heures.

Populations particulières : Sujets âgés, sujets insuffisants rénaux/hépatiques :
Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux sévères et les insuffisances hépatiques, on observe une augmentation des concentrations plasmatiques de paroxetine, qui demeurent cependant dans les limites de celles observées chez les sujets adultes sains.

DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Dès "études" dé "toxicologie ont été conduites chez le singe rhésus et chez le rat albinos ; dans les 2 espèces, les voies métaboliques sont similaires à celles décrites chez l'homme. Comme cela est attendu avec les aminés lipophiles (incluant les antidépresseurs tricycliques), une phospholipldose a été observée chez le rat. Aucune phospholipidose n'a été décrite chez les primates lors d'études ayant duré jusqu'à un an, à des doses 6 fois supérieures aux doses thérapeutiques recommandées.
• Carcinogénèse : la paroxétine n'a pas montré d'effet carclnogène lors d'études réalisées sur 2 ans chez le rat et la souris.
• Génotoxicité : aucun effet génétoxique n'a été observé au cours des tests réalisés in vitro et in vivo. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat ont montré un effet de la paroxétine sur la fertilité des mâles et des femelles. Chez les rats, un accroissement de la mortalité des jeunes et un retard d'ossification ont été observés. Ces derniers effets sont probablement liés à une toxicité maternelle, et pas à une toxicité directe sur le foetus/nouveau-né.