AUGMENTIN ADULTE

Amoxicilline - Acide clavulanique.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

• Comprimé pellicule adulte à 500 mg/62,5 mg* : Boîtes de 16, sous plaquettes thermoformées.
• Poudre pour suspension buvable adulte à 1 g/125 mg*: Sachets-dose, boîtes de 12.

(*)rapport amoxicilline/acide clavulanique: 8/1.

COMPOSITION
• Comprimé à 500 mg/62,5 mg* : Amoxicilline (DCI) trihydratée exprimée en amoxicilline par cp : 500 mg. Acide clavulanique (DCI) sel de potassium exprimé en acide clavulanique 62,5 mg
Excipients: crospovidone, silice colloïdale hydratée, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, hyprolose faiblement substituée.
Pelliculage : Opadry OY-S-7300 ou Sepifilm 805 blanc (hypromellose, macrogol 4000, macrogol 6000, dioxyde de titane E 171). Teneur en potassium: 12,27 mg, soit 0,31 mmol/cp (soit 24,54 mg/prise).
(*) 1 prise = 2 cp.

• Poudre p susp buv à 1 g/125 mg: p sachet Amoxicilline (DCI) trihydratée exprimée en amoxicilline 1 g, Acide clavulanique (DCI) sel de potassium exprimé en acide clavulanique 125 mg
Excipients: crospovidone, silice précipitée hydratée, aspartam (E 951), arôme pêche-citron-fraise (huiles essentielles d'orange, de bergamote et de citron, vanilline, butylhydroxyanisole E 320, maltodextrine). Teneur en potassium: 24,54 mg, soit 0,63 mmol/sachet.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antibiotiques antibactériens de la famille des bêtalactamines, du groupe des aminopénicillines (J01CR02 : associations de pénicillines, inhibiteurs de bêtalactamases inclus).

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles il a donné lieu et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment à certaines situations où les espèces bactériennes responsables de l'infection peuvent être multiples et/ou résistantes aux antibiotiques actuellement disponibles. Sur ces bases, ce médicament présente un intérêt tout particulier dans les indications suivantes :

- Otites moyennes aiguës de l'adulte.

- Sinusites maxillaires aiguës et autres formes de sinusites.

- Surinfections de bronchites aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique, tabagique, âgé de plus de 65 ans, en cas de risque évolutif ou en seconde intention.

- Exacerbations de bronchopneumopathies chroniques.

- Pneumopathies aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique, tabagique, âgé de plus de 65 ans ou présentant des troubles de la déglutition.

- Cystites aiguës récidivantes, cystites non compliquées de la femme et pyélonéphrites aiguës non compliquées dues à des germes sensibles.

- Infections gynécologiques hautes, en association à un autre antibiotique actif sur les chlamydiae (cf. Mises en garde/Précautions d'emploi).

- Parodontites.

- Infections stomatologiques sévères : abcès, phlegmons, cellulites.

- Traitement de relais de la voie injectable.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE
Posologies exprimées en amoxicilline. 1 prise = 1 g = 1 sachet 1 g/125 mg = 2 comprimés 500 mg/62,5 mg.

• Adulte normorénal (poids ≥ 40 kg) : 2 g/jour en 2 prises dans les indications suivantes : sinusites maxillaires aiguës ; surinfections de bronchites aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique, tabagique, âgé de plus de 65 ans, en cas de risque évolutif ou en seconde intention ; exacerbations de bronchopneumopathies chroniques ; parodontites. 3 g/jour en 3 prises dans les indications suivantes : autres formes de sinusites ; otites moyennes aiguës ; cystites aiguës récidivantes, cystites non compliquées de la femme et pyélonéphrites aiguës non compliquées

dues à des germes sensibles ; infections gynécologiques hautes, en association à un autre antibiotique actif sur les chlamydiae (cf. Mises en garde/Précautions d'emploi) ; infections stomatologiques sévères : abcès, phlegmons, cellulites ; pneumopathies aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique, tabagique, âgé de plus de 65 ans ou présentant des troubles
de la déglutition ; traitement de relais de la voie Injectable.

• Adulte insuffisant rénal (poids ≥ 40 kg) :>30 ml/min : pas d'adaptation posologique nécessaire. Entre 10 et 30 ml/min : 1 g/125 mg toutes les 12 à 24 h. < 10 mi/min : pour les patients traités ou non par hémodialyse, les conditions d'utilisation n'ont pas été établies. 

• Sujet âgé : pas d'adaptation posologique, sauf si la clairance de la créatinine est ≤ 30 ml/min (cf Posologie chez le patient insuffisant rénal).

MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Prendre le médicament de préférence en début de repas.
- Comprimé à 500 mg/62,5 mg : à chaque prise, les 2 comprimés contenus dans une alvéole doivent être pris simultanément.

- Poudre pour suspension buvable : le contenu du sachet-dose est à disperser dans un demi-verre d'eau avant ingestion.

CONTRE-INDICATIONS

• Absolues:

- Allergie aux antibiotiques de la famille des bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines) : tenir compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques du groupe des céphalosporines.
- Allergie à l'un des constituants du médicament.
- Antécédent d'atteinte hépatique liée à l'association amoxicilline-acide clavulanique.
Poudre pour suspension buvable : phénylcétonurie, en raison de la présence d'aspartam (E 951).

• Relatives:

- Méthotrexate (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement et la mise en place d'un traitement adapté.

Des réactions immunoallergiques, dont des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les bêtalactamines. Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable.

Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas. Ceci conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est un allergique connu aux céphalosporines.

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (cf. Effets indésirables); elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d'amoxicilline seule ou associée.

Poudre pour suspension buvable : en raison de la présence de maltodextrine (glucose), ce médicament est contre-indiqué en cas de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Comme avec toutes les bêtalactamines, contrôler régulièrement la formule sanguine en cas d'administration de doses élevées d'amoxicilline.

L'administration de fortes doses de bêtalactamines, chez l'insuffisant rénal ou chez les patients présentant des facteurs prédisposants tels que des antécédents de convulsions, épilepsie traitée ou atteintes méningées peut exceptionnellement entraîner des convulsions.

Chez l'insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine inférieures ou égales à 30 ml/min, adapter la posologie (cf Posologie/Mode d'administration).

Le risque de survenue d'effet indésirable hépatique (cholestase) est majoré en cas de traitement supérieur à 10 jours et tout particulièrement au-delà de 15 jours. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale.

L'association amoxicilline-acide clavulanique doit être utilisée avec précaution en cas d'atteinte hépatique.

Tenir compte de la teneur en potassium chez les personnes suivant un régime hypokaliémiant (cf Composition).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses:

• Déconseillées:

- Méthotrexate : augmentation des effets de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.
• A prendre en compte:

- Allopurinol (et, par extrapolation, autres inhibiteurs de l'uricosynthèse) : risque accru de réactions cutanées.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR.
Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Pour l'amoxicilline, il n'y a g pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal. En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique lié à l'utilisation de l'amoxicilline. Pour l'acide clavulanique, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, l'utilisation de l'acide clavulanique au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique
particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse. Chez des femmes ayant un risque d'accouchement imminent et recevant l'association amoxicilline-acide clavulanique, a été observée une augmentation du risque d'entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. En conséquence, l'association amoxicilline-acide clavulanique peut être prescrite pendant la grossesse si besoin.

ALLAITEMENT
Le passage de l'association amoxicilline-acide clavulanique dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées sont très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.
Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose, ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

EFFETS INDÉSIRABLES

- Manifestations digestives : nausées, vomissements, possibilité de surinfections digestives à candida, diarrhée, selles molles, dyspepsie et douleurs abdominales. Quelques cas de colites pseudomembraneuses et de colites hémorragiques ont été /apportés.

- Manifestations allergiques: notamment urticaire, éosinophilie, oedème de Quincke, gêne respiratoire, maladie sérique, vascularite, exceptionnellement choc anaphylactique. Eruptions cutanées maculopapuleuses d'origine allergique ou non. Très exceptionnellement, quelques cas de syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson, d'érythème polymorphe et de dermatite exfoliative ont été rapportés. Ces manifestations cutanées peuvent être plus fréquentes et/ou plus intenses chez les patients présentant une mononucléose infectieuse ou une leucémie lymphoïde en évolution. Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (cf. Mises en garde/Précautions d'emploi).

- D'autres manifestations ont été rapportées plus rarement : Des cas d'hépatite, généralement cholestatique ou mixte, ont été occasionnellement rapportés. Ces cas semblent survenir plus volontiers chez des patients âgés et de sexe masculin, et lors d'un traitement de plus de 10 jours et, en particulier, pour des traitements supérieurs à 15 jours. Les symptômes, notamment l'ictère qui paraît constant, apparaissent au cours ou à la fin du traitement, mais peuvent survenir quelques semaines après l'arrêt de celui-ci. L'examen histopathologique du foie met habituellement en évidence une cholestase centrolobulaire. L'évolution est généralement favorable mais peut être prolongée de quelques semaines. Quelques cas extrêmement rares d'évolution fatale ont été observés.

- Augmentations modérées et asymptomatiques des ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines.

- Néphrite interstitielle aiguë.

- Leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie réversibles. Des cas de convulsions ont été exceptionnellement rapportés (cf. Mises en garde/Précautions d'emploi).

- De très rares cas de colorations dentaires superficielles, généralement réversibles après brossage, ont été rapportés avec les formes pour suspension buvable.

SURDOSAGE

Les manifestations de surdosage peuvent être neuropsychiques, rénales (cristallurie) et digestive. Le traitement en est symptomatique en surveillant particulièrement l'équilibre hydroélectrolytique. L'amoxicilline et l'acide clavulanique peuvent être éliminés par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Ce médicament est une formulation associant l'amoxicilline et l'acide clavulanique, puissant inhibiteur de bêtalactamases.
L'acide clavulanique inhibe rapidement et irréversiblement la plupart des bêtalactamases produites par des bactéries à Gram + et à Gram -. De ce fait, ce médicament se montre actif sur un nombre important de bactéries, y compris les bactéries résistantes par sécrétion de bêtalactamases de type essentiellement penicillinases, que cette résistance soit acquise (staphylocoque doré, gonocoque, Haemophilus influenzae, colibacille, Proteus mirabilis) ou naturelle (klebsielles, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis).

Spectre d'activité antibactérienne : Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S ≤ 4 mg/l et R > 16 mg/l ; CMI pneumocoque : S ≤ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (à titre provisoire). La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique. Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

• Espèces sensibles :
- Aérobies à Gram + : Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-S, streptococcus, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae (15-35 %).

- Aérobies à Gram - : Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, Burkholderia pseudo-mallei, Campylobacter, capnocytophaga, eikenella, Escherichia coli (10-30 %), Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, klebsiella (0 -20 %), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis (10-20 %), Proteus vulgaris, salmonella (0 - 40 %), shigella (0 - 30 %), Vibrio cholerae.

- Anaérobies : actinomyces, bacteroides, Clostridium, eubacterium, fusobacterium, peptostreptococcus, porphyromonas, Prevotella, Propionibacterium acnes, veillonella.

- Autres : bartonella, borrelia, leptospira, treponema.

• Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

- Aérobies à Gram + : Enterococcus faecium (40 - 80 %).

• Espèces résistantes :

- Aérobies à Gram + : staphylococcus méti-R*.

- Aérobies à Gram - : acinetobacter, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, enterobacter, legionella, Morganella morganii, Proteus rettgeri, providencia, pseudomonas, serratia, Yersinia enterocolitica.

- Autres : chlamydia, coxiella, mycobacterium, mycoplasma, rickettsia.
La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les études pharmacocinétiques conduites chez l'adulte ont démontré la bioéquivalence des formes orales. Chacun des deux composants de la formulation montre sensiblement les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques, notamment : temps du pic sérique, volume de distribution, biodisponibilité, clairance rénale et demi-vie d'élimination.

• Absorption :
La présence d'acide clavulanique ne modifie pas les qualités de l'amoxicilline au plan de l'absorption et de la biodisponibilité. Les profils d'absorption des deux composants d'Augmentin sont semblables. L'absorption de l'acide clavulanique est cependant significativement augmentée lorsque le médicament est pris au début du repas.

• Distribution :
Chez l'adulte, les pics sériques, après la prise orale d'un sachet dosé à 1 g d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique, atteignent des concentrations de l'ordre de : 13 à 15 mg/l pour l'amoxicilline, en 60 à 90 minutes, 3 à 5 mg/l pour l'acide clavulanique, en50 à 60 minutes.
Chez l'enfant, les pics sériques, 30 à 40 minutes après une prise unitaire orale de 26,67 mg/kg d'amoxicilline et de 3,33 mg/kg d'acide clavulanique de l'association dosée à 100 mg/12,5 mg parmi, sont de l'ordre de : 11,37 mg/l pour l'amoxicilline, 2,47 mg/l pour l'acide clavulanique.
Chez le nourrisson, 30 à 60 minutes après une prise unitaire orale de 20 mg/kg d'amoxicilline et de 2,5 mg/kg d'acide clavulanique de l'association dosée à 100 mg/12,5 mg par ml, les pics sériques sont de l'ordre de : 7,5 mg/l pour l'amoxicilline, 1,5 mg/l pour l'acide clavulanique.
L'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire.
L'amoxicilline passe dans le lait maternel ; pas de données disponibles chez la femme pour l'acide clavulanique.

• Biodisponibilité :  
De l'amoxicilline : 85 %, de l'acide clavulanique : 75 %. La diffusion simultanée est de même ordre de grandeur pour chacun des deux composants dans la plupart des tissus et milieux biologiques. Ainsi, le rapport entre taux tissulaires (ou milieux biologiques) et taux sériques est en moyenne de : dans l'oreille moyenne : 45 % pour l'amoxicilline, 30 % pour l'acide clavulanique ; dans le tissu cutané : 33 % pour l'amoxicilline, 26 % pour l'acide clavulanique ; dans la bile : 86 % pour l'amoxicilline, 50 % pour l'acide clavulanique ; dans le liquide pleural : 71 % pour l'amoxicilline, 91 % pour l'acide clavulanique. Dans le liquide peritoneal et les expectorations, l'amoxicilline et l'acide clavulanique sont également retrouvés.

Demi-vies d'élimination : Pour 1 sachet dosé à 1 g d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique : 60 à 70 minutes pour l'amoxicilline, 55 à 65 minutes pour l'acide clavulanique.
Taux de liaison aux protéines plasmatiques (déterminé par ultrafiltration) de même ordre :17 % pour l'amoxicilline, 22 % pour l'acide clavulanique.

• Biotransformation :
L'amoxicilline est très partiellement transformée dans l'organisme en l'acide pénicilloïque correspondant. L'acide clavulanique est en partie transformé en metabolites de faible poids moléculaire.

• Excrétion :
L'élimination de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique se fait principalement par voie rénale. Chaque composant est retrouvé dans les urines sous forme active, à très fortes concentrations : supérieures à 1 000 mg/l pour l'amoxicilline, supérieures à 150 mg/l pour l'acide clavulanique, dans les urines recueillies entre 2 et 4 heures, après une dose de 500 mg d'amoxicilline et 125 mg d'acide clavulanique. Les quantités dosées dans les urines recueillies pendant les 6 premières heures représentent : 65 % de la dose administrée pour l'amoxicilline, 30 à 45 % de la dose administrée pour l'acide clavulanique.

Chez l'insuffisant rénal : En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la creatinine < 10 ml/min), la demi-vie de l'acide clavulanique augmente moins que celle de l'amoxicilline qui conditionne l'adaptation éventuelle de la posologie.