CARDILOL
Carvedilol.
IDENTIFICATION DU MEDICAMENT
FORMES ET PRÉSENTATIONS
4 dosages (3,125 mg ; 6,25 mg ; 12,5 mg et 25 mg) des boites de 30 comprimés.
COMPOSITION
Carvedilol (DCI) : 3,125 mg ; 6,25 mg ; 12,5 mg et 25 mg
CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Bêtabloquante ayant une composante alpha bloquante et une composante bêtabloquante sans activité sympathomimétique intrinsèque mais avec effet stabilisant de membrane.
Le carvédilol possède expérimentalement des propriétés antioxydantes sans signification clinique.
INDICATIONS
Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère (fraction d'éjection < 35 %) en association avec le traitement conventionnel comportant IEC, diurétique, et, le plus souvent, digitalique.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
POSOLOGIE
Surveillance médicale à la première dose et à chaque palier posologique jusqu'à la dose efficace (dose maximale tolérée). Cette période d'adaptation posologique progressive dure au moins 6 semaines.
• Avant le traitement: le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à posologie optimale (IEC, diurétique et digitalique) est indispensable avant d'initier le traitement par carvédilol. L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant la première prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaque légère, modérée ou sévère. L'administration de la première dose et les augmentations successives de posologies devront être réalisées en consultation spécialisée.
La première dose : une première dose de 3,125 mg doit être instaurée sous surveillance médicale particulière pendant au moins 3 heures.
• Premier palier posologique : si la première dose s'est révélée être bien tolérée (fréquence cardiaque > 50 bat/min, pression artérielle systolique > 85 mm Hg et en l'absence de signes cliniques d'intolérance), la posologie sera augmentée le lendemain ; à 3,125 mg x 2/jour. Cette posologie sera maintenue pendant au moins 2 semaines. Le patient sera revu durant la première semaine de traitement (3 à 7 jours après la première administration) pour vérifier l'absence de signes de décompensation. Toute manifestation d'intolérance lors de cette première semaine (bradycardie < 50 bat/min, hypotension artérielle systolique < 85 mm Hg), doit faire arrêter le traitement.
• Augmentation des doses par paliers : si la posologie de 3,125 mg x 2 / jour est bien tolérée, elle sera augmentée à intervalles d'au moins 2 semaines à 6,25 mg x 2 / jour, puis 12,5 mg x 2 / jour, et ensuite 25 mg x 2 / jour. La dose administrée sera ainsi augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mg x 2 / jour chez les patients de moins de 85 kg et de 50 mg x 2 / jour chez les patients pesant plus de 85 kg. Chaque augmentation de dose devra faire l'objet d'une consultation spécialisée. Pendant cette période de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'intolérance, réduire la dose de carvédilol, voire interrompre immédiatement le traitement si nécessaire (notamment en cas d'hypotension sévère, de décompensation d'insuffisance cardiaque avec OAP, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de BAV). Adapter également, si nécessaire, les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque.
• Reprise du traitement après un arrêt éventuel : si le traitement par carvédilol est arrêté pendant plus de 2 semaines, la dose de reprise devra être de 3,125 mg x 2 / jour ; puis augmentée conformément aux recommandations de posologie. Renouvellement du traitement après la période de titration : pourra être effectué en consultation non spécialisée, lorsque la dose maximale tolérée aura été établie et si le patient ne se déstabilise pas.
MODE D'ADMINISTRATION
Les comprimés doivent être avalés avec un volume de liquide suffisant au moment des repas, pour ralentir la vitesse d'absorption et donc réduire la fréquence de survenue d'hypotension artérielle, en particulier orthostatique, ou de décompensation.
CONTRE-INDICATIONS
• Contre indications absolues :
- Insuffisance cardiaque sévère décompensée, avec signes de surcharge hydrique (oedèmes, ascite, râles pulmonaires de stase), et/ou nécessitant un traitement par inotropes+ ou vasodilatateur par voie veineuse ;
- Signes cliniques de dysfonctionnement hépatique ;
- Hypersensibilité au carvédilol ;
- Antécédent de réaction anaphylactique ;
- Asthme et BPCO; BAV des 2e et 3e degrés ;
- Bradycardie sévère (< 50 /min) ;
- Choc cardiogénique, maladie du sinus cardiaque (y compris bloc sino-auriculaire) ;
- Hypotension sévère (pression systolique < 85 mm Hg) ;
- Phénomènes de Raynaud et troubles circulatoires périphériques ;
- Association à (Floctafénine, sultopride, cimétidine) ;
- Antiarythmiques de la classe la (disopyramide, hydroquinidine, quinidine) et le (cibenzoline, flécaïnide, propafénone).
• Contre indications relatives : Association aux antagonistes du calcium, antihypertenseurs centraux, autres bêtabloquants sous forme de collyre. <
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
MISES EN GARDE
• Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque congestive chronique symptomatique à posologie optimale (IEC, diurétique et, digitalique) est indispensable avant d'initier le traitement par carvédilol
• L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant la première prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaque légère, modérée et sévère.
• La surveillance du patient doit prendre en compte le fait que le traitement par carvédilol, peut entraîner une aggravation de l'insuffisance cardiaque par effet I-, notamment pendant la phase de titration des doses.
• Le traitement est instauré par une première dose, suivie d'une posologie initiale faible puis progressivement croissante sous surveillance médicale spécialisée, particulièrement chez le sujet âgé de plus de 65 ans et chez les patients présentant une pression artérielle systolique de base ≤ 105 mm Hg.
• Ne pas interrompre brutalement le traitement, particulièrement chez le coronarien (risque de troubles du rythme graves, d'IDM ou de mort subite), sauf en cas de nécessité (bradycardie symptomatique, hypotension sévère, choc cardiogénique ou BAV).
• En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.
• En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase.
PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Modalités de surveillance du traitement :
- Après la première administration : surveillance clinique toutes les heures, pendant un minimum de 3 heures : pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique (signes d'intolérance : vertiges, malaise...), ECG au cours de la 3e heure de surveillance.
- Au cours de la première semaine de traitement et à chaque augmentation de dose : pouls, pression artérielle couchée et debout, ECG, recherche de signes de décompensation. Une fois la dose efficace atteinte, une surveillance régulière de l'insuffisance cardiaque et de l'état hémodynamique doit être effectuée, ainsi qu'un contrôle régulier de la fonction rénale, si nécessaire.
- Si surviennent sous traitement au long cours : une hypotension : réduire la dose de carvédilol à la posologie immédiatement inférieure, voire arrêter le traitement ; une décompensation de l'insuffisance cardiaque : adapter les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque, et éventuellement réduire également la dose de carvédilol, voire interrompre le traitement si nécessaire.
- Surveillance de la fonction rénale : une altération réversible de la fonction rénale a été observée lors de l'administration de carvédilol à des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive avec faible pression artérielle (PA systolique < 100 mm Hg), une cardiopathie ischémique, une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente. Chez les patients présentant ces facteurs de risque, la fonction rénale doit être surveillée, particulièrement pendant la période d'augmentation de la dose de carvédilol. Le traitement doit être interrompu ou la dose réduite en cas d'aggravation de la fonction rénale.
- Sujet diabétique : les signes et symptômes précoces d'une hypoglycémie aiguë risquent d'être masqués ou atténués. Surveiller régulièrement la glycémie au moment de l'initiation du traitement ou à l'augmentation de posologie et ajuster le traitement hypoglycémique en fonction.
- Anesthésie générale : La prudence est recommandée en raison des effets I- synergiques du carvédilol et des produits anesthésiques. Il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêtabloquants et informer l'anesthésiste que le patient reçoit un bêtabloquant.
- Bradycardie : Si le rythme cardiaque <50 / minute, le traitement doit être arrêté.
- BAV 1er degré : Utiliser carvédilol avec prudence.
- Réactions allergiques : attention ; les bêtabloquants peuvent accroître la sensibilité envers les allergènes ainsi que la gravité des réactions anaphylactiques. Psoriasis : n'administrer qu'après examen du rapport bénéfice/risque.
- Phéochromocytome : un traitement par alpha bloquant devrait être initié préalablement à l'utilisation de tout bêtabloquant (bien que le carvédilol possède une activité pharmacologique alpha et bêtabloquante).
- Angor de Prinzmetal : les bêtabloquants non sélectifs peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients ayant un angor de Prinzmetal. Bien que le carvédilol, du fait de son activité alphabloquante, puisse empêcher de tels symptômes, il n'existe pas d'expérience avec le carvédilol chez ces patients.
- Thrombocytopénie : carvédilol est déconseillé.
- Thyrotoxicose : les symptômes peuvent être masqués.
- Port de lentilles de contact : risque de réduction de la sécrétion lacrymale.
CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Prévenir les patients de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines, s'ils présentent des étourdissements ou symptômes analogues surtout au début du traitement, ou encore en cas d'association avec l'alcool.
SPORTIFS
Cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
INTERACTIONS
• Contre-indiquées :
- Cimétidine : augmentation des concentrations du carvédilol par diminution de son métabolisme hépatique par la cimétidine.
- Floctafénine : en cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants.
- Sultopride : risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêtabloquant.
- Antiarythmiques de la classe la (disopyramide, hydroquinidine, quinidine) et le (cibenzoline, flécaïnide, propafénone) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).
• Déconseillées :
- Antagonistes du calcium (diltiazem, vérapamil et bépridil) qui ont un effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire (synergie des effets).
- Antihypertenseurs centraux (clonidine, méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine) : engendrent une diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêtabloquant et vasodilatateur.
- Autres bêtabloquants en collyre : risque de majoration des effets indésirables des bêtabloquants avec, notamment, risque de bradycardie excessive. Nécessitant des précautions d'emploi: amiodarone engendre des troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets) avec risque de bradycardie excessive. Surveillance clinique et ECG régulière.
- Anesthésiques volatils halogénés : réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants ; (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêtastimulants). Ne pas arrêter le traitement bêtabloquant de façon brutale et informer l'anesthésiste de ce traitement.
- Anticholinestérasiques (galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambénonium...) : risque de bradycardie excessive par addition des effets bradycardisants et nécessité d'une surveillance clinique régulière.
- Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur et risques d'hypotension notamment orthostatique avec nécessité de surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
- Dihydropyridines : risque d'hypotension, de défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitement bêtabloquant peut, par ailleurs, minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
- Insuline, sulfamides hypoglycémiants : tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations et tachycardie). Prévenir le malade et renforcer l'autosurveillance sanguine.
- Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromicine IV, vincamine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine ; certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) : risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêtabloquant. Surveillance clinique et électrocardiographique.
- Rifampicine : diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant le traitement par rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance clinique étroite.
• A prendre en compte :
- Digitaliques : troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire (synergie des effets).
- AINS : réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).
- Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
GROSSESSE et ALLAITEMENT
GROSSESSE
En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêtabloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.
Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêtabloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie, mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique. Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs, tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP). carvédilol dans les conditions normales d'utilisation, peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.
ALLAITEMENT
Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait. Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.
EFFETS INDÉSIRABLES
Les plus fréquemment observés sont les suivants : étourdissements, bradycardie, hypotension orthostatique, hypotension et, rarement, syncope, oedème (périphérique, génital, postural, des membres inférieurs, généralisé, hypervolémie, rétention hydrique), BAV, décompensation de l'insuffisance cardiaque pendant la période d'augmentation de dose, nausées, diarrhée et vomissements, thrombocytopénie, nécessitant l'arrêt du traitement, hyperglycémie, prise de poids, anomalies de la vision, possibilité d'insuffisance rénale aiguë et anomalies de la fonction rénale chez les patients présentant une atteinte vasculaire diffuse et/ou une altération de la fonction rénale.
La fréquence des effets indésirables ne dépend pas de la dose, à l'exception des étourdissements, des anomalies de la vision et de la bradycardie.
SURDOSAGE
• Peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque.
Des problèmes respiratoires, bronchospasmes, vomissements, troubles de la conscience et convulsions généralisées peuvent également être observés. En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire.
• Les traitements suivants peuvent être employés : atropine : 0,5 à 2 mg IV (en cas de bradycardie excessive), glucagon : d'abord 1 à 10 mg IV, puis 2 à 5 mg/h en perfusion continue (pour assister la fonction cardio-vasculaire), sympathomimétiques, suivant le poids corporel et l'effet : dobutamine, isoprénaline, orciprénaline ou adrénaline.
• Si le profil d'intoxication est dominé par la vasodilatation périphérique, la noradrénaline doit être administrée avec surveillance continue de l'état circulatoire.
• En cas de bradycardie résistante au médicament, l'implantation d'un stimulateur cardiaque est nécessaire.
• En cas de bronchospasme, des bêta sympathomimétiques (en aérosol ou en IV) ou de l'aminophylline IV doivent être donnés.
• En cas de convulsion, une lente injection IV de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
Remarque :en cas d'intoxication sévère avec symptômes de choc, le traitement de soutien avec antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps jusqu'au rétablissement du patient car, la demi-vie d'élimination du carvédilol étant assez longue, la redistribution du médicament depuis les compartiments profonds est possible.
PHARMACODYNAMIE
Les études pharmacodynamiques dans l'insuffisance cardiaque congestive ont montré une diminution des pré et postcharges ventriculaires, une augmentation de la fraction d'éjection et une diminution de la taille du VG.
PHARMACOCINETIQUE
Biodisponibilité absolue du carvédilol chez l'homme d'environ 25 %.
La concentration maximale est observée environ 1 heure après administration orale. Il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration sérique.
La prise d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité ou la concentration sérique maximale, bien que le temps nécessaire pour atteindre cette dernière soit allongé. L'effet de premier passage hépatique est important après administration orale (60 à 75 %).
Le carvédilol est fortement lipophile ; environ 98 à 99 % sont liés à des protéines plasmatiques.
Le volume de distribution est d'environ 2 l/kg.
Le carvédilol est fortement métabolisé donnant un grand nombre de métabolites, éliminés principalement par la bile. La glucuroconjugaison constitue l'une des réactions principales.
La déméthylation et l'hydroxylation du groupement phénolique produisent trois métabolites actifs inhibiteurs des bêtarécepteurs possédant une faible activité vasodilatatrice.
La demi-vie d'élimination du carvédilol est de 6 à 10 heures.
L'élimination est principalement biliaire. Les fèces constituent la principale voie d'excrétion, une faible proportion étant également éliminée par le rein sous forme de métabolites divers.
Les concentrations plasmatiques sont augmentées d'environ 50 % au-dessus de 65 ans.
La biodisponibilité du carvédilol est quatre fois plus importante et les concentrations plasmatiques maximales cinq fois plus élevées en cas de cirrhose hépatique.